Bezafibrat hos pasienter med primær biliær kolangitt (PBC)

Primær biliær kolangitt (PBC) er en autoimmun kolestatisk leversykdom karakterisert ved ødeleggelse av intrahepatiske galleveier og progresjon til leverfibrose og skrumplever. Diagnosen PBC er basert på tilstedeværelsen av to av tre hovedkriterier; uforklarlig serum alkalisk fosfatase (ALP) >1,5 ganger øvre normalgrense i mer enn 24 uker, tilstedeværelse av anti-mitokondrielle antistoffer (AMA) og kompatibel leverhistologi.

Ursodeoksykolsyre (UDCA) er for tiden det eneste godkjente legemidlet som brukes til å behandle PBC og pasienter behandlet med UDCA har forbedret overlevelse. I Danmark tilbys alle PBC-pasienter UDCA-behandling. Imidlertid kan opptil 40 % av PBC-pasienter klassifiseres som utilstrekkelig respondere på UDCA-behandling med mannlig kjønn, lav alder og lavt vitamin D-nivå ved diagnose assosiert med utilstrekkelig respons. Mer presise prediktorer for utilstrekkelig respons på UDCA-behandling er viktig å finne ettersom utilstrekkelige respondere har dårligere 10-års overlevelsessannsynlighet enn respondere. Den høye andelen av utilstrekkelige respondere har drevet søket etter nye behandlingsalternativer, inkludert fibrater, budesonid og obeticholsyre. Til tross for respons på UDCA-behandling, er levertransplantasjon fortsatt den eneste kuren for PBC, og pasienter med forventet overlevelse mindre enn ett år er potensielle kandidater for levertransplantasjon.

Bezafibrate Bezafibrate er en pan-peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR) agonist. I flere tiår har bezafibrat blitt foreskrevet for ulike indikasjoner, inkludert hyperlipidemi. Dermed er bivirkninger godt beskrevet. Nylig viste en fase 3-studie lovende resultater som en tilleggsterapi til UDCA for å redusere ALP hos PBC-pasienter, som hadde utilstrekkelig respons på UDCA alene. Derfor begynner danske hepatologer å bruke bezafibrat som andre linje, tilleggsbehandling hos PBC-pasienter.

Løselige CD163- og fibrosemarkører I PBC tilskrives betennelse en immunrespons på mitokondrielle autoantigener etterfulgt av utvikling av anti-mitokondrielle antistoffer (AMA); og ledsaget av betennelse i små galleganger. Patogenesen inkluderer både CD4- og CD8-celler, som i nærvær av galleceller som uttrykker 2-okso-dehydrogenase-veien (PDC-E2) aktiverer makrofager via granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor. De aktiverte makrofagene, sammen med AMA, produserer en proinflammatorisk respons med påfølgende leverbetennelse og fibrose. Makrofager ser derfor ut til å være involvert i alvorlighetsgrad og progresjon av PBC-sykdom. Etterforskerne viste nylig at makrofagaktiveringsmarkøren oppløselig (s) CD163 er assosiert med langtidsprognose hos PBC-pasienter. Videre har forskergruppen vist økte nivåer av sCD163 i forhold til leverfibrose/cirrhose hos pasienter med kronisk viral hepatitt (HBV og HCV), alkoholfri fettleversykdom (NAFLD/NASH) og alkoholisk leversykdom (alkoholisk hepatitt og cirrhose) og alvorlighetsgrad av leversykdom, inkludert risiko for portal hypertensjon og utvikling av komplikasjoner og dødelighet. Videre viste etterforskerne også at sCD163 er assosiert med tidlig og langsiktig prognose for pasienter med cirrhose og akutt-på-kronisk leversvikt.

Fibrose er et kjennetegn på leversykdomsprogresjon og ekstracellulær matrix (ECM) omsetning er et fremtredende trekk ved kroniske inflammatoriske leversykdommer inkludert PBC. ECM-proteinnedbrytning og -dannelse genererer fragmenter som reflekterer aspekter ved vevsomsetningsbalansen når de kvantifiseres i blodet. PRO-C3 og PRO-C4 reflekterer type III og IV kollagendannelse, mens C3M og C4M er markører for nedbrytning av type III og IV. Etterforskerne tar sikte på å undersøke endringer i disse fibrosemarkørene før og etter bezafibratbehandling, for å demonstrere om disse nye fingeravtrykkproteinbiomarkørene kan være nyttige for behandlingsrespons hos PBC-pasienter.

Gallesyrer I PBC er det intrahepatisk akkumulering av potensielt cytotoksiske gallesyrer som resulterer i leverskade. Videre endres sammensetningen av gallesyrer, noe som resulterer i endringer i mikrobiota og i integriteten til tarmveggen, noe som potensielt tillater en økt fluks av inflammatoriske metabolitter til leveren. Utforskning av potensielle endringer i gallesyreprofil forårsaket av bezafibratbehandling kan forbedre forståelsen av behandlingseffektene og gi identifikasjon av spesifikke behandlingsmål.