Bézafibrate chez les patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP)

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique cholestatique auto-immune caractérisée par la destruction des voies biliaires intrahépatiques et l'évolution vers la fibrose hépatique et la cirrhose. Le diagnostic de CBP repose sur la présence de deux des trois critères majeurs ; Phosphatase alcaline sérique (ALP) inexpliquée > 1,5 fois la limite supérieure de la normale pendant plus de 24 semaines, présence d'anticorps anti-mitochondriaux (AMA) et histologie hépatique compatible.

L'acide ursodésoxycholique (UDCA) est actuellement le seul médicament approuvé utilisé pour traiter la CBP et les patients traités avec l'UDCA ont une meilleure survie. Au Danemark, tous les patients atteints de CBP se voient proposer un traitement UDCA. Cependant, jusqu'à 40 % des patients atteints de CBP peuvent être classés comme répondeurs insuffisants au traitement par l'UDCA avec un sexe masculin, un âge bas et un faible taux de vitamine D au moment du diagnostic associé à une réponse insuffisante. Il est important de trouver des prédicteurs plus précis d'une réponse insuffisante au traitement par l'UDCA, car les répondeurs insuffisants ont une probabilité de survie à 10 ans inférieure à celle des répondeurs. La forte proportion de répondeurs insuffisants a alimenté la recherche de nouvelles options de traitement, notamment les fibrates, le budésonide et l'acide obéticholique. Malgré la réponse au traitement par l'UDCA, la transplantation hépatique reste le seul remède contre la CBP et les patients dont la survie prévue est inférieure à un an sont des candidats potentiels à une transplantation hépatique.

Bézafibrate Le bézafibrate est un agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs pan-peroxysomes (PPAR). Pendant des décennies, le bezafibrate a été prescrit pour diverses indications, y compris l'hyperlipidémie. Ainsi, les effets indésirables sont bien décrits. Récemment, un essai de phase 3 a montré des résultats prometteurs en tant que thérapie complémentaire à l'UDCA pour réduire l'ALP chez les patients atteints de CBP, qui avaient une réponse insuffisante à l'UDCA seul. Par conséquent, les hépatologues danois commencent à utiliser le bezafibrate comme traitement complémentaire de deuxième intention chez les patients atteints de CBP.

CD163 soluble et marqueurs de fibrose Dans la CBP, l'inflammation est attribuée à une réponse immunitaire aux auto-antigènes mitochondriaux suivie du développement d'anticorps anti-mitochondriaux (AMA) ; et accompagnée d'une inflammation des petites voies biliaires. La pathogenèse comprend à la fois les cellules CD4 et CD8 qui, en présence de cellules biliaires exprimant la voie de la 2-oxo-déshydrogénase (PDC-E2), activent les macrophages via le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages. Les macrophages activés, ainsi que les AMA, produisent une réponse pro-inflammatoire avec une inflammation et une fibrose hépatiques subséquentes. Ainsi, les macrophages semblent être impliqués dans la sévérité et la progression de la CBP. Les chercheurs ont récemment montré que le marqueur d'activation des macrophages soluble (s)CD163 est associé à un pronostic à long terme chez les patients atteints de CBP. En outre, le groupe de recherche des chercheurs a montré des niveaux accrus de sCD163 en relation avec la fibrose/cirrhose du foie chez les patients atteints d'hépatite virale chronique (VHB et VHC), de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD/NASH) et de maladie hépatique alcoolique (hépatite alcoolique et cirrhose) et la gravité de la maladie hépatique, y compris le risque d'hypertension portale et le développement de complications et de mortalité. De plus, les chercheurs ont également démontré que le sCD163 est associé au pronostic précoce et à long terme des patients atteints de cirrhose et d'insuffisance hépatique aiguë sur chronique.

La fibrose est une caractéristique de la progression de la maladie hépatique et le renouvellement de la matrice extracellulaire (ECM) est une caractéristique importante des maladies inflammatoires chroniques du foie, y compris la CBP. La dégradation et la formation des protéines ECM génèrent des fragments reflétant les aspects de l'équilibre du renouvellement tissulaire lorsqu'ils sont quantifiés dans le sang. PRO-C3 et PRO-C4 reflètent la formation de collagène de type III et IV, tandis que C3M et C4M sont des marqueurs de dégradation de type III et IV. Les chercheurs visent à étudier les modifications de ces marqueurs de fibrose avant et après le traitement par le bézafibrate, afin de démontrer si ces nouveaux biomarqueurs protéiques d'empreintes digitales peuvent être utiles pour la réponse au traitement chez les patients atteints de CBP.

Acides biliaires Dans la CBP, il existe une accumulation intrahépatique d'acides biliaires potentiellement cytotoxiques entraînant des lésions hépatiques. De plus, la composition des acides biliaires est modifiée, entraînant des modifications du microbiote et de l'intégrité de la paroi intestinale, permettant potentiellement un flux accru de métabolites inflammatoires vers le foie. L'exploration des modifications potentielles du profil des acides biliaires causées par le traitement par le bézafibrate peut améliorer la compréhension des effets du traitement et permettre l'identification de cibles de traitement spécifiques.