Bezafibrato em pacientes com colangite biliar primária (PBC)

A colangite biliar primária (CBP) é uma doença hepática colestática autoimune caracterizada pela destruição dos ductos biliares intra-hepáticos e progressão para fibrose hepática e cirrose. O diagnóstico de PBC é baseado na presença de dois dos três critérios maiores; fosfatase alcalina (ALP) sérica inexplicável >1,5 vezes o limite superior normal por mais de 24 semanas, presença de anticorpos antimitocondriais (AMA) e histologia hepática compatível.

O ácido ursodesoxicólico (UDCA) é atualmente o único medicamento aprovado usado para tratar PBC e os pacientes tratados com UDCA melhoraram a sobrevida. Na Dinamarca, todos os pacientes com PBC recebem tratamento UDCA. No entanto, até 40% dos pacientes com PBC podem ser classificados como respondedores insuficientes ao tratamento com UDCA com sexo masculino, baixa idade e baixo nível de vitamina D no diagnóstico associado a resposta insuficiente. É importante encontrar preditores mais precisos de resposta insuficiente ao tratamento com UDCA, pois os respondedores insuficientes têm pior probabilidade de sobrevida em 10 anos do que os respondedores. A alta proporção de respondedores insuficientes alimentou a busca por novas opções de tratamento, incluindo fibratos, budesonida e ácido obeticólico. Apesar da resposta ao tratamento com UDCA, o transplante de fígado continua sendo a única cura para a CBP e os pacientes com expectativa de sobrevida inferior a um ano são candidatos potenciais ao transplante de fígado.

Bezafibrato O bezafibrato é um agonista do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR). Durante décadas, o bezafibrato foi prescrito para várias indicações, incluindo hiperlipidemia. Assim, os efeitos adversos estão bem descritos. Recentemente, um estudo de fase 3 mostrou resultados promissores como terapia complementar ao UDCA na redução da ALP em pacientes com CBP, que tiveram resposta insuficiente apenas ao UDCA. Portanto, os hepatologistas dinamarqueses estão começando a usar o bezafibrato como terapia complementar de segunda linha em pacientes com CBP.

CD163 solúvel e marcadores de fibrose Na PBC, a inflamação é atribuída a uma resposta imune aos autoantígenos mitocondriais, seguida pelo desenvolvimento de anticorpos antimitocondriais (AMAs); e acompanhada por inflamação de pequenos ductos biliares. A patogênese inclui células CD4 e CD8, que na presença de células biliares expressando a via 2-oxo-desidrogenase (PDC-E2) ativa macrófagos por meio do fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos. Os macrófagos ativados, juntamente com os AMAs, produzem uma resposta pró-inflamatória com subsequente inflamação hepática e fibrose. Assim, os macrófagos parecem estar envolvidos na gravidade e progressão da doença PBC. Os pesquisadores mostraram recentemente que o marcador de ativação de macrófagos solúvel (s) CD163 está associado ao prognóstico de longo prazo em pacientes com CBP. Além disso, o grupo de pesquisa dos investigadores mostrou níveis aumentados de sCD163 em relação à fibrose/cirrose hepática em pacientes com hepatite viral crônica (HBV e HCV), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD/NASH) e doença hepática alcoólica (hepatite alcoólica e cirrose) e gravidade da doença hepática, incluindo risco de hipertensão portal e desenvolvimento de complicações e mortalidade. Além disso, os investigadores também demonstraram que o sCD163 está associado ao prognóstico precoce e de longo prazo de pacientes com cirrose e insuficiência hepática aguda ou crônica.

A fibrose é uma característica da progressão da doença hepática e a renovação da matriz extracelular (ECM) é uma característica proeminente das doenças hepáticas inflamatórias crônicas, incluindo PBC. A degradação e formação de proteínas da MEC geram fragmentos que refletem aspectos do equilíbrio do turnover tecidual quando quantificados no sangue. PRO-C3 e PRO-C4 refletem a formação de colágeno tipo III e IV, enquanto C3M e C4M são marcadores de degradação de tipo III e IV. Os investigadores pretendem investigar as alterações nesses marcadores de fibrose antes e depois do tratamento com bezafibrato, para demonstrar se esses novos biomarcadores de proteínas de impressão digital podem ser úteis para a resposta ao tratamento em pacientes com PBC.

Ácidos biliares Na PBC, há acúmulo intra-hepático de ácidos biliares potencialmente citotóxicos, resultando em dano hepático. Além disso, a composição dos ácidos biliares é alterada, resultando em mudanças na microbiota e na integridade da parede intestinal, permitindo potencialmente um aumento do fluxo de metabólitos inflamatórios para o fígado. A exploração de possíveis alterações no perfil de ácidos biliares causadas pelo tratamento com bezafibrato pode melhorar a compreensão dos efeitos do tratamento e fornecer a identificação de alvos de tratamento específicos.