Bezafibraat bij patiënten met primaire biliaire cholangitis (PBC)

Primaire biliaire cholangitis (PBC) is een auto-immune cholestatische leverziekte die wordt gekenmerkt door vernietiging van intrahepatische galwegen en progressie tot leverfibrose en cirrose. De diagnose van PBC is gebaseerd op de aanwezigheid van twee van de drie belangrijkste criteria; onverklaarbare serumalkalinefosfatase (ALP) > 1,5 keer de bovengrens van de normaal gedurende meer dan 24 weken, aanwezigheid van anti-mitochondriale antilichamen (AMA) en compatibele leverhistologie.

Ursodeoxycholzuur (UDCA) is momenteel het enige goedgekeurde medicijn dat wordt gebruikt om PBC te behandelen en patiënten die met UDCA worden behandeld, hebben een verbeterde overleving. In Denemarken krijgen alle PBC-patiënten een UDCA-behandeling aangeboden. Tot 40% van de PBC-patiënten kan echter worden geclassificeerd als onvoldoende responders op UDCA-behandeling met mannelijk geslacht, lage leeftijd en laag vitamine D-gehalte bij de diagnose geassocieerd met onvoldoende respons. Preciezere voorspellers van onvoldoende respons op UDCA-behandeling zijn belangrijk om te vinden, aangezien onvoldoende responders een slechtere 10-jaars overlevingskans hebben dan responders. Het hoge percentage onvoldoende responders heeft de zoektocht naar nieuwe behandelingsopties aangewakkerd, waaronder fibraten, budesonide en obeticholzuur. Ondanks de respons op de UDCA-behandeling, blijft levertransplantatie de enige remedie voor PBC en patiënten met een verwachte overleving van minder dan een jaar zijn potentiële kandidaten voor levertransplantatie.

Bezafibraat Bezafibraat is een pan-peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor (PPAR)-agonist. Al tientallen jaren wordt bezafibraat voorgeschreven voor verschillende indicaties, waaronder hyperlipidemie. Zo worden nadelige effecten goed beschreven. Onlangs liet een fase 3-onderzoek veelbelovende resultaten zien als aanvullende therapie bij UDCA bij het verminderen van ALP bij PBC-patiënten, die onvoldoende reageerden op alleen UDCA. Daarom beginnen Deense hepatologen bezafibraat te gebruiken als tweedelijns, aanvullende therapie bij PBC-patiënten.

Oplosbare CD163- en fibrose-markers Bij PBC wordt ontsteking toegeschreven aan een immuunrespons op mitochondriale auto-antigenen gevolgd door de ontwikkeling van anti-mitochondriale antilichamen (AMA's); en vergezeld van ontsteking van kleine galwegen. De pathogenese omvat zowel CD4- als CD8-cellen, die in aanwezigheid van galcellen die de 2-oxo-dehydrogenase-route (PDC-E2) tot expressie brengen, macrofagen activeren via granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor. De geactiveerde macrofagen produceren samen met AMA's een pro-inflammatoire respons met daaropvolgende leverontsteking en fibrose. Macrofagen lijken dus betrokken te zijn bij de ernst en progressie van de PBC-ziekte. De onderzoekers toonden onlangs aan dat de macrofaagactiveringsmarker oplosbaar (s)CD163 geassocieerd is met langetermijnprognose bij PBC-patiënten. Verder heeft de onderzoeksgroep van de onderzoekers verhoogde niveaus van sCD163 aangetoond in verband met leverfibrose/cirrose bij patiënten met chronische virale hepatitis (HBV en HCV), niet-alcoholische leververvetting (NAFLD/NASH) en alcoholische leverziekte (alcoholische hepatitis en cirrose) en de ernst van de leverziekte, waaronder het risico op portale hypertensie en ontwikkeling van complicaties en mortaliteit. Bovendien toonden de onderzoekers ook aan dat sCD163 geassocieerd is met vroege en langetermijnprognose van patiënten met cirrose en acuut-op-chronisch leverfalen.

Fibrose is een kenmerk van de progressie van de leverziekte en de omzetting van de extracellulaire matrix (ECM) is een prominent kenmerk van chronische inflammatoire leverziekten, waaronder PBC. ECM-eiwitafbraak en -vorming genereren fragmenten die aspecten van de weefselomzetbalans weerspiegelen wanneer gekwantificeerd in het bloed. PRO-C3 en PRO-C4 weerspiegelen type III en IV collageenvorming, terwijl C3M en C4M markers zijn voor afbraak van type III en IV. De onderzoekers willen veranderingen in deze fibrose-markers voor en na behandeling met bezafibraat onderzoeken, om aan te tonen of deze nieuwe biomarkers voor vingerafdrukken nuttig kunnen zijn voor de respons op de behandeling bij PBC-patiënten.

Galzuren Bij PBC is er een intrahepatische accumulatie van potentieel cytotoxische galzuren, wat leidt tot leverbeschadiging. Verder wordt de samenstelling van galzuren veranderd, wat resulteert in veranderingen van de microbiota en in de integriteit van de darmwand, waardoor mogelijk een verhoogde stroom van inflammatoire metabolieten naar de lever mogelijk wordt. Onderzoek naar mogelijke veranderingen in het galzuurprofiel veroorzaakt door behandeling met bezafibraat kan het begrip van de behandelingseffecten verbeteren en identificatie van specifieke behandelingsdoelen mogelijk maken.