Bezafibrat hos patienter med primær biliær kolangitis (PBC)

Primær biliær cholangitis (PBC) er en autoimmun kolestatisk leversygdom karakteriseret ved ødelæggelse af intrahepatiske galdegange og progression til leverfibrose og cirrose. Diagnosen PBC er baseret på tilstedeværelsen af ​​to af tre hovedkriterier; uforklaret serum alkalisk fosfatase (ALP) >1,5 gange øvre normalgrænse i mere end 24 uger, tilstedeværelse af anti-mitokondrielle antistoffer (AMA) og kompatibel leverhistologi.

Ursodeoxycholsyre (UDCA) er i øjeblikket det eneste godkendte lægemiddel, der bruges til at behandle PBC, og patienter behandlet med UDCA har forbedret overlevelse. I Danmark tilbydes alle PBC-patienter UDCA-behandling. Imidlertid kan op til 40 % af PBC-patienter klassificeres som utilstrækkelige respondere på UDCA-behandling med mandligt køn, lav alder og lavt D-vitaminniveau ved diagnose forbundet med utilstrækkelig respons. Mere præcise prædiktorer for utilstrækkelig respons på UDCA-behandling er vigtige at finde, da utilstrækkelige respondere har dårligere 10-års overlevelsessandsynlighed end respondere. Den høje andel af utilstrækkelige respondere har fremmet søgningen efter nye behandlingsmuligheder, herunder fibrater, budesonid og obeticholsyre. På trods af respons på UDCA-behandling er levertransplantation fortsat den eneste kur mod PBC, og patienter med forventet overlevelse mindre end et år er potentielle kandidater til levertransplantation.

Bezafibrate Bezafibrate er en pan-peroxisom proliferator-aktiveret receptor (PPAR) agonist. I årtier er bezafibrat blevet ordineret til forskellige indikationer, herunder hyperlipidæmi. Således er bivirkninger godt beskrevet. For nylig viste et fase 3-forsøg lovende resultater som en tilføjelsesterapi til UDCA til at reducere ALP hos PBC-patienter, som havde utilstrækkelig respons på UDCA alene. Derfor er danske hepatologer begyndt at bruge bezafibrat som anden linje, add-on, terapi hos PBC-patienter.

Opløselige CD163- og fibrosemarkører I PBC tilskrives inflammation et immunrespons på mitokondrielle autoantigener efterfulgt af udvikling af anti-mitokondrielle antistoffer (AMA); og ledsaget af betændelse i små galdegange. Patogenesen omfatter både CD4- og CD8-celler, som i nærvær af galdeceller, der udtrykker 2-oxo-dehydrogenase-vejen (PDC-E2) aktiverer makrofager via granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor. De aktiverede makrofager producerer sammen med AMA'er en proinflammatorisk respons med efterfølgende leverbetændelse og fibrose. Makrofager ser således ud til at være involveret i PBC sygdoms sværhedsgrad og progression. Forskerne viste for nylig, at makrofagaktiveringsmarkøren opløselig (s) CD163 er forbundet med langtidsprognose hos PBC-patienter. Yderligere har efterforskernes forskningsgruppe vist øgede niveauer af sCD163 i forhold til leverfibrose/cirrose hos patienter med kronisk viral hepatitis (HBV og HCV), ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD/NASH) og alkoholisk leversygdom (alkoholisk hepatitis og skrumpelever) og sværhedsgrad af leversygdom, herunder risiko for portal hypertension og udvikling af komplikationer og dødelighed. Desuden påviste efterforskerne også, at sCD163 er forbundet med tidlig og langsigtet prognose for patienter med cirrhose og akut-på-kronisk leversvigt.

Fibrose er et kendetegn for leversygdomsprogression og ekstracellulær matrix (ECM) omsætning er et fremtrædende træk ved kroniske inflammatoriske leversygdomme inklusive PBC. ECM-proteinnedbrydning og dannelse genererer fragmenter, der afspejler aspekter af vævsomsætningsbalancen, når de kvantificeres i blodet. PRO-C3 og PRO-C4 afspejler type III og IV kollagendannelse, hvorimod C3M og C4M er markører for nedbrydning af type III og IV. Efterforskerne sigter mod at undersøge ændringer i disse fibrosemarkører før og efter bezafibratbehandling for at påvise, om disse nye fingeraftryksproteinbiomarkører kan være nyttige til behandlingsrespons hos PBC-patienter.

Galdesyrer I PBC er der intrahepatisk ophobning af potentielt cytotoksiske galdesyrer, hvilket resulterer i leverskade. Yderligere ændres sammensætningen af ​​galdesyrer, hvilket resulterer i ændringer i mikrobiota og i integriteten af ​​tarmvæggen, hvilket potentielt tillader en øget strøm af inflammatoriske metabolitter til leveren. Udforskning af potentielle ændringer i galdesyreprofilen forårsaget af bezafibratbehandling kan forbedre forståelsen af ​​behandlingseffekterne og give identifikation af specifikke behandlingsmål.