ME-401 och R-CHOP vid nyligen diagnostiserat diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade diffusa stora B-cellslymfom (DLBCL). Deltagare med tidigare diagnostiserat indolent lymfom (follikulärt och marginalzonslymfom men inte litet lymfocytiskt lymfom) som har transformerats till DLBCL är berättigade endast om de inte tidigare har behandlats för indolent lymfom.

  --Om deltagarna fick enstaka rituximab (högst 4-8 doser utan underhåll) för deras låggradiga lymfom ≥12 månader före start av studieläkemedlet är berättigade att delta

• Deltagarna måste ha radiografiskt mätbar sjukdom. Minst en tvådimensionellt mätbar nodal lesion ≥1,5 cm i sin längsta diameter genom CT-skanning eller MRI, enligt definitionen i Lugano-klassificeringen
• Patienter som deltar i fas II-delen tillåts få kort (<15 dagar) behandling med glukokortikoider (max dos prednison 40 mg) och/eller 1 cykel av kemoterapi såsom R-CHOP [eller någon komponent(er) därav] för diagnosen B-cellslymfom förutsatt att de hade alla nödvändiga iscensättningstester utförda före R-CHOPeller steroider inklusive CT och/eller PET/CT-skanningar och benmärgsbiopsi. Behandling måste ske inom 30 dagar före inskrivning.
• Ingen tidigare behandling med PI3K-hämmare eller Bruton tyrosinkinas (BTK)-hämmare
• ECOG-prestandastatus ≤2. Prestationsstatus på 3 kommer att accepteras om funktionsnedsättningen orsakas av DLBCL-komplikationer och förbättring förväntas när behandlingen påbörjas.

• Deltagarna måste ha adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥9,0g/dl om inte anemin tydligt beror på DLBCL. Om det finns BM-inblandning kan detta kriterium frångås efter diskussion med sponsorutredaren (per utredarens bedömning).
  • Absolut neutrofilantal ≥1 000/mcL, såvida inte neutropenin tydligt beror på DLBCL. Om det finns BM-inblandning kan detta kriterium frångås efter diskussion med sponsorutredaren (per utredarens bedömning)
  • Trombocytantal ≥75 000/mcl om inte trombocytopeni tydligt beror på DLBCL. Om det finns BM-inblandning kan detta kriterium frångås efter diskussion med sponsorutredaren (per utredarens bedömning)
  • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN om det inte anses vara sekundärt till Gilberts syndrom, i vilket fall ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x institutionell övre normalgräns
  • ALT (SGPT) < 2,0 x institutionell övre normalgräns
  • Kreatininclearance ≥45 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault eller 24 timmars uppsamling
• Adekvat hjärtfunktion vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % bedömd med ekokardiogram eller MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• QT-intervall korrigerat enligt Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (ms); deltagare med QTc < 480 msek kan registreras förutsatt att QTc-förlängningen beror på en höger grenblock och stabil.
• Negativt graviditetstest hos kvinnor i fertil ålder. Effekterna av ME-401 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom kemoterapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (dubbelbarriärmetod för preventivmedel eller abstinens) 2 veckor innan behandlingen påbörjas, för varaktigheten av studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera den behandlande läkaren. Män måste gå med på att avstå från spermiedonation i minst 90 dagar efter den sista dosen av ME-401
• Deltagare måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• International Prognostic Index måste dokumenteras:

  • ECOG-prestandastatus ≥2
  • Ålder ≥60 år
  • extranodala platser ≥ 2
  • LDH >övre normalgräns
  • Ann Arbor Steg III eller IV
  • Finns det bevis på transformation från indolent lymfom?

Exklusions kriterier:

• Deltagare som får andra undersökningsmedel.
• Känd CNS-inblandning av lymfom. Deltagare med hög risk för sekundär CNS-engagemang men utan neurologiska symtom som misstänks bero på lymfom tillåts inkluderas och få profylaktisk intratekal kemoterapi inklusive men inte begränsat till metotrexat, cytarabin och glukokortikoider. Deltagare som är inskrivna och som därefter identifieras ha patologisk bekräftelse på CNS-engagemang av lymfom kan fortsätta med studien efter huvudforskarens gottfinnande.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som R-CHOP.
• Deltagare med pågående okontrollerad sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående signifikant aktiva infektioner som kräver intravenös antibiotika, högt blodtryck, angina, arytmier, lungsjukdom eller autoimmun dysfunktion.
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni.
• Pågående läkemedelsinducerad pneumonit.

• Historik med kliniskt signifikanta gastrointestinala (GI) tillstånd, särskilt:

  • Känt GI-tillstånd som skulle störa sväljning eller oral absorption eller tolerans av studieläkemedlet
  • Redan existerande malabsorptionssyndrom eller annan klinisk situation som skulle
• Aktiv kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass>2), symtomatisk ischemi eller överledningsstörningar okontrollerade av konventionell intervention eller hjärtinfarkt inom sex månader före inskrivningen.
• Deltagare som har testat positivt för hepatit B-ytantigen och/eller hepatit B-kärnantikropp PLUS har en detekterbar virusbelastning på hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR)-analys (deltagare med en negativ PCR-analys tillåts med lämplig antiviral profylax)
• Deltagare med positiv hepatit C-virusantikropp (HCV Ab) med positiv hepatit C-antikropp är berättigade om de är negativa för hepatit C-virus genom PCR
• HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med ME-401
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom det inte finns några studier som bedömer reproduktions- och utvecklingstoxicitet eller utsöndring i bröstmjölk av ME-401. Eftersom det finns en okänd, men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med ME-401, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ME-401. Dessa potentiella risker kan även gälla andra läkemedel som används i denna studie.
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden, eller lågriskprostatacancer efter kurativ terapi.
• Deltagare som har genomgått större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studiebehandlingen.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle störa studieföljsamhet