ME-401 und R-CHOP bei neu diagnostiziertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben. Teilnehmer mit zuvor diagnostiziertem indolentem Lymphom (follikuläres und Randzonenlymphom, aber kein kleines lymphozytäres Lymphom), die sich in DLBCL transformiert haben, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie zuvor nicht wegen indolentem Lymphom behandelt wurden.

  - Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die ≥ 12 Monate vor Beginn der Studie ein einzelnes Rituximab (maximal 4–8 Dosen ohne Erhaltungstherapie) gegen ihr niedriggradiges Lymphom erhalten haben

• Die Teilnehmer müssen eine radiologisch messbare Erkrankung haben. Mindestens eine zweidimensional messbare Knotenläsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 1,5 cm mittels CT-Scan oder MRT gemäß der Lugano-Klassifikation
• Patienten, die am Phase-II-Teil teilnehmen, dürfen eine kurze (<15 Tage) Behandlung mit Glukokortikoiden (maximale Prednisondosis 40 mg) und/oder einen Zyklus Chemotherapie wie R-CHOP [oder einige Bestandteile davon] erhalten Die Diagnose eines B-Zell-Lymphoms wurde nur dann gestellt, wenn vor der Behandlung mit R-CHOPor-Steroiden alle notwendigen Stadieneinstufungstests durchgeführt wurden, einschließlich CT- und/oder PET/CT-Scans und Knochenmarksbiopsie. Die Behandlung muss innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung erfolgen.
• Keine vorherige Therapie mit PI3K-Inhibitoren oder Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren
• ECOG-Leistungsstatus ≤2. Der Leistungsstatus 3 wird akzeptiert, wenn die Beeinträchtigung durch DLBCL-Komplikationen verursacht wird und eine Besserung nach Beginn der Therapie zu erwarten ist.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion verfügen, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl, es sei denn, die Anämie ist eindeutig auf DLBCL zurückzuführen. Wenn eine BM-Beteiligung vorliegt, kann auf dieses Kriterium nach Rücksprache mit dem Sponsor-Ermittler verzichtet werden (nach Ermessen des Ermittlers).
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL, es sei denn, die Neutropenie ist eindeutig auf DLBCL zurückzuführen. Wenn eine BM-Beteiligung vorliegt, kann auf dieses Kriterium nach Rücksprache mit dem Sponsor-Ermittler verzichtet werden (nach Ermessen des Ermittlers).
  • Thrombozytenzahl ≥75.000/mcl, es sei denn, die Thrombozytopenie ist eindeutig auf DLBCL zurückzuführen. Wenn eine BM-Beteiligung vorliegt, kann auf dieses Kriterium nach Rücksprache mit dem Sponsor-Ermittler verzichtet werden (nach Ermessen des Ermittlers).
  • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, es sei denn, es wird als Folge des Gilbert-Syndroms angesehen, in diesem Fall ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • ALT (SGPT) < 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault oder 24-Stunden-Sammlung
• Angemessene Herzfunktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) ≤450 Millisekunden (ms); Teilnehmer mit QTc < 480 ms können eingeschrieben werden, sofern die QTc-Verlängerung auf einen Rechtsschenkelblock zurückzuführen ist und stabil ist.
• Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter. Die Auswirkungen von ME-401 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer 2 Wochen vor Beginn der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen, z die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Behandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Männer müssen zustimmen, für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis ME-401 auf eine Samenspende zu verzichten
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

• Der International Prognostic Index muss dokumentiert werden:

  • ECOG-Leistungsstatus ≥2
  • Alter ≥60 Jahre
  • extranodale Stellen ≥ 2
  • LDH > Obergrenze des Normalwerts
  • Ann Arbor Stufe III oder IV
  • Gibt es Hinweise auf eine Transformation vom indolenten Lymphom?

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die andere Prüfmittel erhalten.
• Bekannte ZNS-Beteiligung durch Lymphome. Teilnehmer mit einem hohen Risiko für eine sekundäre ZNS-Beteiligung, aber ohne neurologische Symptome, die vermutlich auf ein Lymphom zurückzuführen sind, dürfen aufgenommen werden und erhalten eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Cytarabin und Glukokortikoide. Teilnehmer, die eingeschrieben sind und bei denen anschließend eine pathologische Bestätigung einer ZNS-Beteiligung durch Lymphome festgestellt wurde, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes mit der Studie fortgeführt werden.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie R-CHOP zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit anhaltender unkontrollierter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende, signifikant aktive Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenerkrankungen oder Autoimmunstörungen.
• Unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie.
• Anhaltende medikamenteninduzierte Pneumonitis.

• Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Magen-Darm-Erkrankungen, insbesondere:

  • Bekannte Magen-Darm-Erkrankung, die das Schlucken oder die orale Aufnahme oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde
  • Vorbestehendes Malabsorptionssyndrom oder eine andere klinische Situation, die dazu führen könnte
• Aktive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse>2), symptomatische Ischämie oder Erregungsleitungsstörungen, die durch konventionelle Interventionen nicht kontrolliert werden können, oder Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung.
• Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper PLUS getestet wurden, weisen im Hepatitis-B-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) eine nachweisbare Viruslast auf (Teilnehmer mit einem negativen PCR-Test sind mit geeigneter antiviraler Prophylaxe zugelassen)
• Teilnehmer mit positivem Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) und positivem Hepatitis-C-Antikörper sind teilnahmeberechtigt, wenn sie laut PCR negativ für das Hepatitis-C-Virus sind
• HIV-positive Teilnehmer, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit ME-401 nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da keine Studien zur Bewertung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität oder der Ausscheidung von ME-401 in die Muttermilch vorliegen. Da nach der Behandlung der Mutter mit ME-401 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter mit ME-401 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Medikamente gelten.
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Gebärmutterhalskarzinom oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Prostatakrebs mit geringem Risiko nach kurativer Therapie.
• Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung größere chirurgische Eingriffe oder eine schwere traumatische Verletzung hatten.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Studiencompliance beeinträchtigen würden