ME-401 és R-CHOP újonnan diagnosztizált diffúz nagy B-sejtes limfómában

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt diffúz nagy B-sejtes limfómával (DLBCL) kell rendelkezniük. A korábban diagnosztizált indolens limfómában (follikuláris és marginális zóna limfómában, de nem kis lymphocytás limfómában) szenvedő résztvevők, akik DLBCL-be átalakultak, csak akkor jogosultak, ha korábban nem kezelték őket indolens limfómával.

  - Ha a résztvevők egyszeri rituximabot kaptak (maximum 4-8 adag fenntartás nélkül) alacsony fokú limfómájuk miatt ≥12 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, jogosultak a részvételre.

• A résztvevőknek radiográfiailag mérhető betegséggel kell rendelkezniük. Legalább egy kétdimenziósan mérhető csomóponti elváltozás, amelynek legnagyobb átmérője ≥1,5 cm CT-vizsgálattal vagy MRI-vel, a Luganói Osztályozás szerint
• A II. fázisban részt vevő betegek rövid (<15 napos) glükokortikoid kezelésben (maximális prednizon dózis 40 mg) és/vagy 1 ciklus kemoterápiában részesülhetnek, mint például az R-CHOP [vagy annak egyes komponensei]. a B-sejtes limfóma diagnózisát, feltéve, hogy az R-CHOPor szteroidok beadása előtt elvégezték az összes szükséges stádiumvizsgálatot, beleértve a CT-t és/vagy PET/CT-vizsgálatot, valamint a csontvelő-biopsziát. A kezelést a beiratkozást megelőző 30 napon belül meg kell kezdeni.
• Nincs előzetes terápia PI3K gátlókkal vagy Bruton tirozin kináz (BTK) gátlókkal
• ECOG teljesítmény állapota ≤2. A 3-as teljesítménystátusz akkor fogadható el, ha a károsodást DLBCL-szövődmények okozzák, és a terápia megkezdése után javulás várható.

• A résztvevőknek megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl, kivéve, ha a vérszegénységet egyértelműen DLBCL okozza. Ha van BM érintettség, akkor ettől a kritériumtól el lehet tekinteni a szponzor nyomozóval folytatott megbeszélést követően (a nyomozó mérlegelése szerint).
  • Abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL, kivéve, ha a neutropenia egyértelműen DLBCL-nek köszönhető. Ha van BM érintettség, akkor ettől a kritériumtól el lehet tekinteni a szponzor nyomozóval folytatott megbeszélést követően (a vizsgáló belátása szerint)
  • Thrombocytaszám ≥75 000/mcl, kivéve, ha a thrombocytopenia egyértelműen DLBCL-nek köszönhető. Ha van BM érintettség, akkor ettől a kritériumtól el lehet tekinteni a szponzor nyomozóval folytatott megbeszélést követően (a vizsgáló belátása szerint)
  • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, hacsak nem tekinthető másodlagosnak a Gilbert-szindróma miatt, amely esetben ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x a normál intézményi felső határa
  • ALT (SGPT) < 2,0 x a normál intézményi felső határ
  • Kreatinin-clearance ≥45 ml/perc Cockcroft-Gault vagy 24 órás gyűjtéssel számítva
• Megfelelő szívműködési bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% echocardiogram vagy MUGA (Multi Gated Acquisition Scan) alapján.
• QT-intervallum Fridericia képlete szerint korrigált (QTcF) ≤450 milliszekundum (ms); 480 msec-nél kisebb QTc-vel rendelkező résztvevők is felvehetők, feltéve, hogy a QTc-megnyúlás a jobb oldali köteg elágazás blokkjának köszönhető, és stabil.
• Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél. Az ME-401 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt kemoterápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (kettős gátlású fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia) alkalmaznak 2 héttel a kezelés megkezdése előtt. a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse a kezelőorvost. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy az utolsó ME-401 adag után legalább 90 napig tartózkodjanak a spermaadástól
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

• A nemzetközi prognosztikai indexet dokumentálni kell:

  • ECOG teljesítmény állapota ≥2
  • Életkor ≥60 év
  • extranodális helyek ≥ 2
  • LDH >normális felső határ
  • Ann Arbor III. vagy IV
  • Van bizonyíték az indolens limfómából való átalakulásra?

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Limfóma által okozott ismert központi idegrendszeri érintettség. A másodlagos központi idegrendszeri érintettség magas kockázatának kitett, de feltehetően limfómának köszönhető neurológiai tünetek nélküli résztvevők felvételét engedélyezik, és profilaktikus intratekális kemoterápiában részesülhetnek, beleértve, de nem kizárólagosan a metotrexátot, citarabint és glükokortikoidokat. Azok a résztvevők, akiket bevontak, és ezt követően megállapították, hogy patológiásan igazolták a limfóma központi idegrendszeri érintettségét, a vizsgálatot a vezető vizsgáló belátása szerint folytathatják.
• Az R-CHOP-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Folyamatos kontrollálatlan betegségben szenvedő résztvevők, ideértve, de nem kizárólagosan, folyamatos, jelentős mértékben aktív fertőzéseket, amelyek intravénás antibiotikumot igényelnek, magas vérnyomást, anginát, szívritmuszavart, tüdőbetegséget vagy autoimmun diszfunkciót.
• Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia vagy immunthrombocytopenia.
• Folyamatos gyógyszer okozta tüdőgyulladás.

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri (GI) betegségek anamnézisében, különösen:

  • Ismert gyomor-bélrendszeri állapot, amely megzavarná a lenyelést vagy a vizsgálati gyógyszer orális felszívódását vagy toleranciáját
  • Korábban fennálló felszívódási zavar szindróma vagy más olyan klinikai helyzet
• Aktív pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] 2. osztály), szimptómás ischaemia vagy konvencionális beavatkozással nem kontrollált vezetési rendellenességek vagy szívinfarktus a felvételt megelőző hat hónapon belül.
• Azok a résztvevők, akiknél pozitív volt a hepatitis B felületi antigén és/vagy a hepatitis B core antitest PLUS, kimutatható vírusterhelésük van a hepatitis B polimeráz láncreakciós (PCR) vizsgálat során (a negatív PCR teszttel rendelkező résztvevők számára megengedett a megfelelő vírusellenes profilaxis)
• Pozitív hepatitis C vírus ellenanyaggal (HCV Ab) szenvedő résztvevők jogosultak a pozitív hepatitis C antitesttel, ha PCR-rel negatívak a hepatitis C vírusra
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak az ME-401-gyel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
• A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek értékelnék az ME-401 reprodukciós és fejlődési toxicitását vagy kiválasztódását az anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya ME-401-gyel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ME-401-gyel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb gyógyszerekre is vonatkozhatnak.
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrákot vagy a bőr alap- vagy laphámsejtes karcinómáját, vagy alacsony kockázatú prosztatarákot gyógyító terápia után.
• Azok a résztvevők, akiknél a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül jelentős műtéti beavatkozáson vagy jelentős traumás sérülésen estek át.
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek zavarják a tanulmányi megfelelést