ME-401 и R-CHOP при недавно диагностированной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

• У участников должна быть гистологически подтвержденная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL). Участники с ранее диагностированной вялотекущей лимфомой (фолликулярной и маргинальной лимфомой, но не мелколимфоцитарной лимфомой), которые трансформировались в DLBCL, имеют право на участие, только если они ранее не лечились от вялотекущей лимфомы.

  -- Если участники получали однократно ритуксимаб (максимум 4-8 доз без поддерживающей терапии) по поводу лимфомы низкой степени злокачественности за ≥12 месяцев до начала исследования, препарат имеет право на участие.

• Участники должны иметь рентгенологически измеримое заболевание. По крайней мере одно двумерное измеримое узловое поражение ≥1,5 см в наибольшем диаметре по данным КТ или МРТ, как определено по классификации Лугано.
• Пациентам, участвующим в фазе II, разрешено краткосрочное (<15 дней) лечение глюкокортикоидами (максимальная доза преднизолона 40 мг) и/или 1 цикл химиотерапии, такой как R-CHOP [или некоторые его компоненты] для диагноз В-клеточной лимфомы при условии проведения всех необходимых стадирующих тестов до R-CHOP или стероидов, включая КТ и/или ПЭТ/КТ, а также биопсию костного мозга. Лечение должно быть проведено в течение 30 дней до регистрации.
• Отсутствие предшествующей терапии ингибиторами PI3K или ингибиторами тирозинкиназы Брутона (BTK)
• Состояние работоспособности по ECOG ≤2. Статус эффективности 3 будет принят, если нарушение вызвано осложнениями ДВККЛ и ожидается улучшение после начала терапии.

• Участники должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл, если анемия явно не связана с ДВККЛ. Если есть участие БМ, от этого критерия можно отказаться после обсуждения со Спонсором-исследователем (по усмотрению исследователя).
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл, за исключением случаев, когда нейтропения явно связана с ДВККЛ. Если есть участие BM, от этого критерия можно отказаться после обсуждения с исследователем-спонсором (по усмотрению исследователя).
  • Количество тромбоцитов ≥75 000/мкл, если тромбоцитопения явно не связана с ДВККЛ. Если есть участие BM, от этого критерия можно отказаться после обсуждения с исследователем-спонсором (по усмотрению исследователя).
  • Билирубин ≤ 2,0 x ВГН, если он не считается вторичным по отношению к синдрому Жильбера, и в этом случае ≤ 3 x ВГН
  • АСТ (SGOT) <2,0 x верхний предел нормы учреждения
  • АЛТ (SGPT) <2,0 x верхний предел нормы учреждения
  • Клиренс креатинина ≥45 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта или собранный за 24 часа
• Адекватная сердечная функция, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по оценке эхокардиограммы или MUGA (сканирование с множественным стробированием).
• QT-интервал, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤450 миллисекунд (мс); участники с QTc < 480 мс могут быть зачислены при условии, что удлинение QTc связано с блокадой правой ножки пучка Гиса и является стабильным.
• Отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста. Воздействие ME-401 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (метод двойного барьера контрацепции или воздержание) за 2 недели до начала лечения, для продолжительности участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Если женщина забеременела или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 90 дней после последней дозы ME-401.
• Участники должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

• Международный прогностический индекс должен быть задокументирован:

  • Статус производительности ECOG ≥2
  • Возраст ≥60 лет
  • экстранодальные сайты ≥ 2
  • ЛДГ > верхней границы нормы
  • Анн-Арбор, этап III или IV
  • Имеются ли признаки трансформации вялотекущей лимфомы?

Критерий исключения:

• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Известное поражение ЦНС лимфомой. Участникам с высоким риском вторичного поражения ЦНС, но без неврологических симптомов, предположительно связанных с лимфомой, разрешено регистрироваться и получать профилактическую интратекальную химиотерапию, включая, помимо прочего, метотрексат, цитарабин и глюкокортикоиды. Участники, которые включены в исследование и у которых впоследствии выявлено патологическое подтверждение поражения ЦНС лимфомой, могут быть продолжены в исследовании по усмотрению главного исследователя.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу R-CHOP.
• Участники с продолжающимся неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, продолжающиеся значительно активные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, гипертонию, стенокардию, аритмии, заболевания легких или аутоиммунную дисфункцию.
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения.
• Продолжающийся медикаментозный пневмонит.

• Клинически значимые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе, в частности:

  • Известное желудочно-кишечное заболевание, которое может мешать глотанию или пероральному всасыванию или переносимости исследуемого препарата
  • Ранее существовавший синдром мальабсорбции или другая клиническая ситуация, которая
• Активная застойная сердечная недостаточность (класс>2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматическая ишемия или нарушения проводимости, не контролируемые обычным вмешательством, или инфаркт миокарда в течение шести месяцев до включения в исследование.
• Участники с положительным результатом теста на поверхностный антиген гепатита В и/или ядерное антитело гепатита В ПЛЮС имеют обнаруживаемую вирусную нагрузку в анализе полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита В (участники с отрицательным результатом анализа ПЦР допускаются с соответствующей противовирусной профилактикой)
• Участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) с положительным результатом на антитела к гепатиту С имеют право на участие, если они отрицательные на вирус гепатита С с помощью ПЦР.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с ME-401.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку нет исследований, оценивающих репродуктивную токсичность и токсичность для развития или экскрецию ME-401 в грудное молоко. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери МЕ-401, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится МЕ-401. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим препаратам, используемым в этом исследовании.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи или рака предстательной железы низкого риска после радикальной терапии.
• Участники, перенесшие серьезные хирургические вмешательства или серьезные травмы в течение 28 дней до начала лечения.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут помешать соблюдению режима исследования