ME-401 a R-CHOP u nově diagnostikovaného difuzního velkého B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL). Účastníci s dříve diagnostikovaným indolentním lymfomem (folikulární lymfom a lymfom marginální zóny, ale nikoli lymfom malých lymfocytů), kteří se transformovali na DLBCL, jsou způsobilí pouze v případě, že nebyli dříve léčeni pro indolentní lymfom.

  -- Pokud účastníci dostali jeden rituximab (maximálně 4-8 dávek bez udržovací léčby) pro svůj lymfom nízkého stupně ≥ 12 měsíců před zahájením studie, jsou způsobilí k účasti

• Účastníci musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění. Alespoň jedna dvourozměrně měřitelná léze uzliny ≥1,5 cm v jejím nejdelším průměru pomocí CT nebo MRI, jak je definováno Luganskou klasifikací
• Pacientům, kteří se účastní fáze II, je dovoleno podstoupit krátkou (<15 dní) léčbu glukokortikoidy (maximální dávka prednisonu 40 mg) a/nebo 1 cyklus chemoterapie, jako je R-CHOP [nebo některé jeho složky] pro diagnóza B-buněčného lymfomu za předpokladu, že před steroidy R-CHOPor, včetně CT a/nebo PET/CT vyšetření a biopsie kostní dřeně, provedli všechny nezbytné stagingové testy. Léčba musí proběhnout do 30 dnů před zápisem.
• Žádná předchozí léčba inhibitory PI3K nebo inhibitory Bruton tyrozinkinázy (BTK).
• ECOG Stav výkonu ≤2. Výkonnostní stav 3 bude přijat, pokud je poškození způsobeno komplikacemi DLBCL a očekává se zlepšení po zahájení terapie.

• Účastníci musí mít odpovídající hematologické, jaterní a ledvinové funkce, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl, pokud anémie není jednoznačně způsobena DLBCL. Pokud se jedná o zapojení BM, lze od těchto kritérií upustit po projednání se sponzorem zkoušejícím (podle uvážení zkoušejících).
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL, pokud neutropenie není jednoznačně způsobena DLBCL. Pokud existuje zapojení BM, lze od těchto kritérií upustit po projednání se sponzorem zkoušejícím (podle uvážení zkoušejícího)
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mcl, pokud trombocytopenie není jednoznačně způsobena DLBCL. Pokud existuje zapojení BM, lze od těchto kritérií upustit po projednání se sponzorem zkoušejícím (podle uvážení zkoušejícího)
  • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, pokud není považován za sekundární ke Gilbertovu syndromu, v takovém případě ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x ústavní horní hranice normálu
  • ALT (SGPT) < 2,0 x ústavní horní hranice normálu
  • Clearance kreatininu ≥45 ml/min vypočtená Cockcroft-Gault nebo 24hodinovým sběrem
• Adekvátní srdeční funkce ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• QT-interval opravený podle Fridericiina vzorce (QTcF) ≤450 milisekund (ms); účastníci s QTc < 480 ms mohou být zapsáni za předpokladu, že prodloužení QTc je způsobeno blokádou pravého raménka a je stabilní.
• Negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku. Účinky ME-401 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že chemoterapeutika použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (dvoubariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) 2 týdny před zahájením léčby. trvání účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce ME-401
• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.

• Mezinárodní prognostický index musí být zdokumentován:

  • Stav výkonu ECOG ≥2
  • Věk ≥60 let
  • extranodální místa ≥ 2
  • LDH >horní mez normálu
  • Ann Arbor Fáze III nebo IV
  • Existují důkazy o transformaci z indolentního lymfomu?

Kritéria vyloučení:

• Účastníci přijímající další vyšetřovací agenty.
• Známé postižení CNS lymfomem. Účastníci s vysokým rizikem sekundárního postižení CNS, ale bez neurologických příznaků s podezřením na lymfom, mohou být zařazeni a mohou dostávat profylaktickou intratekální chemoterapii, včetně, ale bez omezení, methotrexátu, cytarabinu a glukokortikoidů. Účastníci, kteří jsou zařazeni a následně identifikováni, že mají patologické potvrzení postižení CNS lymfomem, mohou pokračovat ve studii podle uvážení hlavního zkoušejícího.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako R-CHOP.
• Účastníci s probíhajícím nekontrolovaným onemocněním, včetně, ale bez omezení na probíhající významně aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika, hypertenze, angina pectoris, arytmie, plicní onemocnění nebo autoimunitní dysfunkce.
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie.
• Pokračující pneumonitida způsobená léky.

• Anamnéza klinicky významných gastrointestinálních (GI) stavů, zejména:

  • Známý GI stav, který by narušoval polykání nebo perorální absorpci nebo toleranci studovaného léku
  • Preexistující malabsorpční syndrom nebo jiná klinická situace, která by mohla
• Aktivní městnavé srdeční selhání (třída 2 podle New York Heart Association [NYHA]), symptomatická ischemie nebo abnormality vedení nekontrolované konvenční intervencí nebo infarkt myokardu během šesti měsíců před zařazením.
• Účastníci, kteří byli pozitivně testováni na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo jádrovou protilátku hepatitidy B PLUS, mají detekovatelnou virovou zátěž v testu polymerázové řetězové reakce hepatitidy B (PCR) (účastníci s negativním testem PCR mohou mít vhodnou antivirovou profylaxi)
• Účastníci s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (HCV Ab) s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C jsou způsobilí, pokud jsou negativní na virus hepatitidy C pomocí PCR
• HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s ME-401
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože neexistují žádné studie hodnotící reprodukční a vývojovou toxicitu nebo vylučování ME-401 do mateřského mléka. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ME-401, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ME-401. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na jiné léky používané v této studii.
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii.
• Účastníci, kteří prodělali velké chirurgické zákroky nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před studijní léčbou.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by narušovaly dodržování studie