ME-401 y R-CHOP en el linfoma difuso de células B grandes recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) confirmado histológicamente. Los participantes con linfoma indolente previamente diagnosticado (linfoma folicular y de la zona marginal, pero no linfoma linfocítico pequeño) que se han transformado en DLBCL son elegibles solo si no han recibido tratamiento previo para el linfoma indolente.

  --Si los participantes recibieron rituximab único (máximo de 4 a 8 dosis sin mantenimiento) para su linfoma de bajo grado ≥12 meses antes de comenzar con el fármaco del estudio son elegibles para participar

• Los participantes deben tener una enfermedad medible radiográficamente. Al menos una lesión ganglionar medible bidimensionalmente ≥1,5 cm en su diámetro más largo mediante tomografía computarizada o resonancia magnética, según lo definido por la Clasificación de Lugano
• Los pacientes que participan en la fase II pueden recibir un tratamiento breve (<15 días) con glucocorticoides (dosis máxima de prednisona de 40 mg) y/o 1 ciclo de quimioterapia como R-CHOP [o alguno de sus componentes] para el diagnóstico de linfoma de células B siempre que se hayan realizado todas las pruebas de estadificación necesarias antes de los esteroides R-CHOPor, incluidas tomografías computarizadas y/o tomografías por emisión de positrones/tomografía computarizada, y biopsia de médula ósea. El tratamiento debe realizarse dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• Sin tratamiento previo con inhibidores de PI3K o inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton
• Estado funcional ECOG ≤2. Se aceptará el estado funcional de 3 si el deterioro es causado por complicaciones de DLBCL y se espera una mejoría una vez que se inicia la terapia.

• Los participantes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl a menos que la anemia se deba claramente a DLBCL. Si hay participación de BM, se puede renunciar a este criterio después de discutirlo con el investigador patrocinador (a discreción de los investigadores).
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL, a menos que la neutropenia se deba claramente a DLBCL. Si hay participación de BM, se puede renunciar a este criterio después de discutirlo con el investigador patrocinador (según el criterio del investigador)
  • Recuento de plaquetas ≥75 000/mcl a menos que la trombocitopenia se deba claramente a DLBCL. Si hay participación de BM, se puede renunciar a este criterio después de discutirlo con el investigador patrocinador (según el criterio del investigador)
  • Bilirrubina ≤ 2,0 x ULN a menos que se considere secundario al síndrome de Gilbert, en cuyo caso ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x límite superior institucional de la normalidad
  • ALT (SGPT) < 2,0 x límite superior institucional de la normalidad
  • Aclaramiento de creatinina ≥45 ml/min calculado por Cockcroft-Gault o recolección de 24 horas
• Función cardíaca adecuada Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % evaluada mediante ecocardiograma o MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 milisegundos (ms); se pueden inscribir participantes con QTc < 480 ms siempre que la prolongación del QTc se deba a un bloqueo de rama derecha y sea estable.
• Prueba de embarazo negativa en mujeres en edad fértil. Se desconocen los efectos de ME-401 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos utilizados en este estudio son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de doble barrera o abstinencia) 2 semanas antes del inicio del tratamiento, por la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de completar el tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato al médico tratante. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis de ME-401
• Los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Se debe documentar el Índice Pronóstico Internacional:

  • Estado funcional ECOG ≥2
  • Edad ≥60 años
  • sitios extraganglionares ≥ 2
  • LDH >límite superior de la normalidad
  • Etapa III o IV de Ann Arbor
  • ¿Hay evidencia de transformación del linfoma indolente?

Criterio de exclusión:

• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación.
• Compromiso conocido del SNC por linfoma. Los participantes con alto riesgo de afectación secundaria del SNC pero sin síntomas neurológicos que se sospeche que se deban a un linfoma pueden inscribirse y recibir quimioterapia intratecal profiláctica, incluidos, entre otros, metotrexato, citarabina y glucocorticoides. Los participantes que se inscriban y posteriormente se identifique que tienen confirmación patológica de compromiso del SNC por linfoma pueden continuar en el estudio a discreción del investigador principal.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a R-CHOP.
• Participantes con enfermedades no controladas en curso que incluyen, entre otras, infecciones significativamente activas en curso que requieren antibióticos intravenosos, hipertensión, angina, arritmias, enfermedad pulmonar o disfunción autoinmune.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia inmune.
• Neumonitis inducida por fármacos en curso.

• Antecedentes de afecciones gastrointestinales (GI) clínicamente significativas, en particular:

  • Condición gastrointestinal conocida que podría interferir con la deglución o la absorción oral o la tolerancia del fármaco del estudio
  • Síndrome de malabsorción preexistente u otra situación clínica que
• Insuficiencia cardíaca congestiva activa (clase > 2 de la New York Heart Association [NYHA]), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por una intervención convencional o infarto de miocardio en los seis meses anteriores a la inscripción.
• Los participantes que dieron positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o el anticuerpo central de la hepatitis B ADEMÁS tienen una carga viral detectable en el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B (los participantes con un ensayo de PCR negativo están permitidos con la profilaxis antiviral adecuada)
• Los participantes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos (HCV Ab) con anticuerpos contra la hepatitis C positivos son elegibles si son negativos para el virus de la hepatitis C por PCR
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ME-401
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque no hay estudios que evalúen la toxicidad para la reproducción y el desarrollo o la excreción en la leche materna de ME-401. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ME-401, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ME-401. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros medicamentos utilizados en este estudio.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o escamosas de la piel, o cáncer de próstata de bajo riesgo después de una terapia curativa.
• Participantes que hayan tenido procedimientos quirúrgicos importantes o lesiones traumáticas significativas dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que interferirían con el cumplimiento del estudio