ME-401 en R-CHOP bij nieuw gediagnosticeerd diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) hebben. Deelnemers met eerder gediagnosticeerd indolent lymfoom (folliculair en marginale zone lymfoom maar niet klein lymfocytisch lymfoom) die zijn getransformeerd naar DLBCL komen alleen in aanmerking als ze niet eerder zijn behandeld voor indolent lymfoom.

  --Als deelnemers eenmalig rituximab kregen (maximaal 4-8 doses zonder onderhoud) voor hun laaggradig lymfoom ≥12 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, komen ze in aanmerking voor deelname

• Deelnemers moeten radiografisch meetbare ziekte hebben. Ten minste één tweedimensionaal meetbare nodale laesie ≥1,5 cm in de langste diameter door middel van CT-scan of MRI, zoals gedefinieerd door de Lugano-classificatie
• Patiënten die deelnemen aan het fase II-gedeelte mogen een korte (<15 dagen) behandeling ondergaan met glucocorticoïden (max. dosis prednison 40 mg) en/of 1 cyclus chemotherapie zoals R-CHOP [of een of meer componenten daarvan] voor de diagnose van B-cellymfoom op voorwaarde dat ze alle noodzakelijke stadiëringstests hadden ondergaan voorafgaand aan R-CHOPor-steroïden, waaronder CT- en/of PET/CT-scans en beenmergbiopsie. De behandeling moet binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving plaatsvinden.
• Geen eerdere therapie met PI3K-remmers of Bruton-tyrosinekinaseremmers (BTK-remmers).
• ECOG Prestatiestatus ≤2. Prestatiestatus 3 wordt geaccepteerd als de stoornis wordt veroorzaakt door DLBCL-complicaties en verbetering wordt verwacht zodra de therapie is gestart.

• Deelnemers moeten een adequate hematologische, lever- en nierfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥9,0g/dl tenzij de bloedarmoede duidelijk te wijten is aan DLBCL. Als er sprake is van BM-betrokkenheid, kan van dit criterium worden afgezien na overleg met de gesponsorde onderzoeker (naar goeddunken van de onderzoeker).
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl, tenzij de neutropenie duidelijk te wijten is aan DLBCL. Als er BM-betrokkenheid is, kan van dit criterium worden afgezien na overleg met de gesponsorde onderzoeker (naar goeddunken van de onderzoeker)
  • Aantal bloedplaatjes ≥75.000/mcl, tenzij trombocytopenie duidelijk het gevolg is van DLBCL. Als er BM-betrokkenheid is, kan van dit criterium worden afgezien na overleg met de gesponsorde onderzoeker (naar goeddunken van de onderzoeker)
  • Bilirubine ≤ 2,0 x ULN tenzij beschouwd als secundair aan het syndroom van Gilbert, in welk geval ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x institutionele bovengrens van normaal
  • ALAT (SGPT) < 2,0 x institutionele bovengrens van normaal
  • Creatinineklaring ≥45 ml/min berekend door Cockcroft-Gault of 24-uurs verzameling
• Adequate hartfunctie linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals beoordeeld door echocardiogram of MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcF) ≤450 milliseconden (ms); deelnemers met QTc < 480 msec kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat de QTc-verlenging te wijten is aan een rechterbundeltakblok en stabiel is.
• Negatieve zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De effecten van ME-401 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat chemotherapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (dubbele barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling, gedurende de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen moeten ermee instemmen om gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis ME-401 af te zien van spermadonatie
• Deelnemers moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

• Internationale Prognostische Index moet worden gedocumenteerd:

  • ECOG-prestatiestatus ≥2
  • Leeftijd ≥60 jaar
  • extranodale locaties ≥ 2
  • LDH > bovengrens van normaal
  • Ann Arbor Fase III of IV
  • Is er bewijs van transformatie van indolent lymfoom?

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Bekende CZS-betrokkenheid door lymfoom. Deelnemers met een hoog risico op secundaire betrokkenheid van het CZS, maar zonder neurologische symptomen waarvan wordt vermoed dat ze het gevolg zijn van lymfoom, mogen worden ingeschreven en profylactische intrathecale chemotherapie krijgen, inclusief maar niet beperkt tot methotrexaat, cytarabine en glucocorticoïden. Deelnemers die zijn ingeschreven en vervolgens zijn geïdentificeerd als pathologische bevestiging van CZS-betrokkenheid door lymfoom, kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden voortgezet in het onderzoek.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als R-CHOP.
• Deelnemers met aanhoudende ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende significant actieve infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, hypertensie, angina pectoris, aritmieën, longziekte of auto-immuundisfunctie.
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie.
• Aanhoudende door drugs veroorzaakte longontsteking.

• Geschiedenis van klinisch significante gastro-intestinale (GI) aandoeningen, met name:

  • Bekende gastro-intestinale aandoening die het slikken of de orale absorptie of tolerantie van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren
  • Reeds bestaand malabsorptiesyndroom of een andere klinische situatie die dat wel zou doen
• Actief congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse>2), symptomatische ischemie of geleidingsafwijkingen die niet onder controle zijn door conventionele interventie of myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Deelnemers die positief hebben getest op hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis B-kernantilichaam PLUS hebben een detecteerbare virale lading op de hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR)-assay (deelnemers met een negatieve PCR-assay zijn toegestaan ​​met geschikte antivirale profylaxe)
• Positieve hepatitis C-virusantilichaam (HCV Ab) deelnemers met positieve hepatitis C-antilichaam komen in aanmerking als ze negatief zijn voor hepatitis C-virus door PCR
• HIV-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ME-401
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat er geen studies zijn die de reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit of uitscheiding in de moedermelk van ME-401 beoordelen. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ME-401, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ME-401. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere geneesmiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld cervixcarcinoom of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, of prostaatkanker met een laag risico na curatieve therapie.
• Deelnemers die binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling grote chirurgische ingrepen of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studie zouden verstoren