ME-401 i R-CHOP w nowo zdiagnozowanym chłoniaku rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL). Uczestnicy z wcześniej zdiagnozowanym chłoniakiem indolentnym (chłoniak grudkowy i strefy brzeżnej, ale nie chłoniak z małych limfocytów), którzy przekształcili się w DLBCL, kwalifikują się tylko wtedy, gdy nie byli wcześniej leczeni z powodu chłoniaka indolentnego.

  --Jeśli uczestnicy otrzymali pojedynczy rytuksymab (maksymalnie 4-8 dawek bez leczenia podtrzymującego) z powodu chłoniaka o niskim stopniu złośliwości ≥12 miesięcy przed rozpoczęciem badania leku, kwalifikują się do udziału

• Uczestnicy muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie. Co najmniej jedna zmiana węzłowa mierzalna dwuwymiarowo o najdłuższej średnicy ≥1,5 cm w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym, zgodnie z klasyfikacją Lugano
• Pacjenci uczestniczący w części II fazy mogą otrzymać krótkie (<15 dni) leczenie glikokortykosteroidami (maksymalna dawka prednizonu 40 mg) i/lub 1 cykl chemioterapii, takiej jak R-CHOP [lub niektóre jej składniki] przez rozpoznanie chłoniaka z komórek B, pod warunkiem, że przed podaniem R-CHOP lub sterydów wykonano wszystkie niezbędne badania, w tym tomografię komputerową i/lub PET/TK oraz biopsję szpiku kostnego. Leczenie musi nastąpić w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Brak wcześniejszej terapii inhibitorami PI3K lub inhibitorami kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).
• Stan sprawności ECOG ≤2. Stan sprawności 3 zostanie zaakceptowany, jeśli upośledzenie jest spowodowane powikłaniami DLBCL i oczekuje się poprawy po rozpoczęciu terapii.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję hematologiczną, wątrobową i nerkową, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl, chyba że niedokrwistość jest wyraźnie spowodowana DLBCL. Jeśli istnieje zaangażowanie BM, kryteria te można odstąpić po omówieniu z Badaczem Sponsora (według uznania Badacza).
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/ml, chyba że neutropenia jest wyraźnie spowodowana DLBCL. Jeśli istnieje zaangażowanie BM, kryteria te można odstąpić po omówieniu z Badaczem Sponsora (według uznania Badacza)
  • Liczba płytek krwi ≥75 000/mcl, chyba że trombocytopenia jest wyraźnie spowodowana DLBCL. Jeśli istnieje zaangażowanie BM, kryteria te można odstąpić po omówieniu z Badaczem Sponsora (według uznania Badacza)
  • Bilirubina ≤ 2,0 x GGN, chyba że uznano ją za wtórną do zespołu Gilberta, w takim przypadku ≤ 3 x GGN
  • AspAT (SGOT) < 2,0 x górna granica normy w placówce
  • ALT (SGPT) < 2,0 x instytucjonalna górna granica normy
  • Klirens kreatyniny ≥45 ml/min obliczony metodą Cockcroft-Gault lub 24-godzinny zbiór
• Odpowiednia czynność serca frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• Odstęp QT skorygowany zgodnie ze wzorem Fridericii (QTcF) ≤450 milisekund (ms); uczestnicy z QTc < 480 ms mogą zostać włączeni pod warunkiem, że wydłużenie QTc jest spowodowane blokiem prawej odnogi pęczka Hisa i jest stabilne.
• Negatywny test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym. Wpływ ME-401 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki chemioterapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda podwójnej bariery kontroli urodzeń lub abstynencja) 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, czas trwania udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki ME-401
• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny musi być udokumentowany:

  • Stan sprawności ECOG ≥2
  • Wiek ≥60 lat
  • miejsca pozawęzłowe ≥ 2
  • LDH > górna granica normy
  • Ann Arbor Etap III lub IV
  • Czy istnieją dowody na transformację z chłoniaka indolentnego?

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy przyjmujący innych agentów śledczych.
• Znane zajęcie OUN przez chłoniaka. Uczestnicy z wysokim ryzykiem wtórnego zajęcia OUN, ale bez objawów neurologicznych podejrzewanych o chłoniaka, mogą zostać włączeni i otrzymać profilaktyczną chemioterapię dokanałową, w tym między innymi metotreksat, cytarabinę i glikokortykosteroidy. Uczestnicy, którzy zostali zapisani, a następnie zidentyfikowani jako patologicznie potwierdzeni zajęcie OUN przez chłoniaka, mogą kontynuować badanie według uznania głównego badacza.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do R-CHOP.
• Uczestnicy z trwającą niekontrolowaną chorobą, w tym między innymi z trwającymi, znacznie aktywnymi infekcjami wymagającymi dożylnych antybiotyków, nadciśnieniem, dusznicą bolesną, arytmią, chorobą płuc lub dysfunkcją autoimmunologiczną.
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość immunologiczna.
• Trwające polekowe zapalenie płuc.

• Historia klinicznie istotnych chorób żołądkowo-jelitowych (GI), w szczególności:

  • Znany stan przewodu pokarmowego, który może zakłócać połykanie, wchłanianie doustne lub tolerancję badanego leku
  • Istniejący wcześniej zespół złego wchłaniania lub inna sytuacja kliniczna, która by to powodowała
• Czynna zastoinowa niewydolność serca (klasa >2 według New York Heart Association [NYHA]), objawowe niedokrwienie lub zaburzenia przewodzenia niekontrolowane przez konwencjonalną interwencję lub zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy uzyskali dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B PLUS, mają wykrywalne miano wirusa w teście reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) zapalenia wątroby typu B (uczestnicy z ujemnym wynikiem testu PCR mogą stosować odpowiednią profilaktykę przeciwwirusową)
• Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się, jeśli mają ujemny wynik testu PCR na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C
• Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z ME-401
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ nie ma badań oceniających toksyczność reprodukcyjną i rozwojową lub przenikanie ME-401 do mleka matki. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ME-401, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ME-401. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych leków stosowanych w tym badaniu.
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważne zabiegi chirurgiczne lub poważne urazy w ciągu 28 dni przed leczeniem w ramach badania.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby kolidować z przestrzeganiem zasad badania