ME-401 et R-CHOP dans le lymphome diffus à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) confirmé histologiquement. Les participants atteints d'un lymphome indolent précédemment diagnostiqué (lymphome folliculaire et de la zone marginale, mais pas de petit lymphome lymphocytaire) qui se sont transformés en DLBCL ne sont éligibles que s'ils n'ont pas été traités auparavant pour un lymphome indolent.

  -- Si les participants ont reçu une seule dose de rituximab (maximum 4 à 8 doses sans entretien) pour leur lymphome de bas grade ≥ 12 mois avant le début de l'étude, le médicament est éligible pour participer

• Les participants doivent avoir une maladie mesurable par radiographie. Au moins une lésion ganglionnaire bidimensionnelle mesurable ≥ 1,5 cm dans son diamètre le plus long par tomodensitométrie ou IRM, telle que définie par la classification de Lugano
• Les patients participant à la partie de phase II sont autorisés à recevoir un traitement bref (<15 jours) avec des glucocorticoïdes (dose maximale de prednisone 40 mg) et/ou 1 cycle de chimiothérapie telle que R-CHOP [ou certains de ses composants] pour le diagnostic de lymphome à cellules B à condition qu'ils aient subi tous les tests de stadification nécessaires avant les stéroïdes R-CHOPor, y compris la tomodensitométrie et/ou la TEP/TDM et la biopsie de la moelle osseuse. Le traitement doit avoir lieu dans les 30 jours précédant l'inscription.
• Aucun traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K ou des inhibiteurs de Bruton tyrosine kinase (BTK)
• Statut de performance ECOG ≤2. L'état de performance de 3 sera accepté si la déficience est causée par des complications du DLBCL et si une amélioration est attendue une fois le traitement commencé.

• Les participants doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl sauf si l'anémie est clairement due à un DLBCL. S'il y a implication de BM, ce critère peut être supprimé après discussion avec l'investigateur sponsor (à la discrétion des investigateurs).
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL, sauf si la neutropénie est clairement due à un DLBCL. S'il y a implication de BM, ce critère peut être supprimé après discussion avec l'investigateur sponsor (à la discrétion de l'investigateur)
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mcl sauf si la thrombocytopénie est clairement due à un DLBCL. S'il y a implication de BM, ce critère peut être supprimé après discussion avec l'investigateur sponsor (à la discrétion de l'investigateur)
  • Bilirubine ≤ 2,0 x LSN, sauf si elle est considérée comme secondaire au syndrome de Gilbert, auquel cas ≤ 3 x LSN
  • AST (SGOT) < 2,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • ALT (SGPT) < 2,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min calculée par Cockcroft-Gault ou collecte sur 24 heures
• Fonction cardiaque adéquate Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, évaluée par échocardiogramme ou MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤450 millisecondes (ms); les participants avec QTc < 480 msec peuvent être inscrits à condition que l'allongement de QTc soit dû à un bloc de branche droit et qu'il soit stable.
• Test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer. Les effets du ME-401 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques utilisés dans cette étude sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode de contrôle des naissances à double barrière ou abstinence) 2 semaines avant le début du traitement, pour la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de ME-401
• Les participants doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

• L'index pronostique international doit être documenté :

  • Statut de performance ECOG ≥2
  • Âge ≥60 ans
  • sites extranodaux ≥ 2
  • LDH > limite supérieure de la normale
  • Stade Ann Arbor III ou IV
  • Existe-t-il des preuves de transformation à partir d'un lymphome indolent ?

Critère d'exclusion:

• Participants recevant tout autre agent expérimental.
• Atteinte connue du SNC par le lymphome. Les participants à haut risque d'atteinte secondaire du SNC mais sans symptômes neurologiques suspectés d'être dus à un lymphome sont autorisés à être inscrits et à recevoir une chimiothérapie intrathécale prophylactique comprenant, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, la cytarabine et les glucocorticoïdes. Les participants qui sont inscrits et identifiés par la suite comme ayant une confirmation pathologique de l'implication du SNC par un lymphome peuvent poursuivre l'étude à la discrétion de l'investigateur principal.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à R-CHOP.
• Participants atteints d'une maladie non contrôlée en cours, y compris, mais sans s'y limiter, des infections significativement actives en cours nécessitant des antibiotiques intraveineux, de l'hypertension, de l'angine de poitrine, des arythmies, une maladie pulmonaire ou un dysfonctionnement auto-immun.
• Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire.
• Pneumopathie d'origine médicamenteuse en cours.

• Antécédents de troubles gastro-intestinaux (GI) cliniquement significatifs, en particulier :

  • Affection gastro-intestinale connue qui interférerait avec la déglutition ou l'absorption orale ou la tolérance du médicament à l'étude
  • Syndrome de malabsorption préexistant ou autre situation clinique qui
• Insuffisance cardiaque congestive active (New York Heart Association [NYHA] Classe> 2), ischémie symptomatique ou anomalies de conduction non contrôlées par une intervention conventionnelle ou un infarctus du myocarde dans les six mois précédant l'inscription.
• Les participants qui ont été testés positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou l'anticorps central de l'hépatite B PLUS ont une charge virale détectable sur le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B (les participants avec un test PCR négatif sont autorisés avec une prophylaxie antivirale appropriée)
• Les participants positifs aux anticorps anti-virus de l'hépatite C (Ac VHC) avec des anticorps anti-hépatite C positifs sont éligibles s'ils sont négatifs pour le virus de l'hépatite C par PCR
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le ME-401
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car il n'existe aucune étude évaluant la toxicité pour la reproduction et le développement ou l'excrétion dans le lait maternel du ME-401. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le ME-401, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le ME-401. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres médicaments utilisés dans cette étude.
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif.
• - Participants ayant subi des interventions chirurgicales majeures ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
• Maladie psychiatrique/situations sociales qui interféreraient avec la conformité à l'étude