ME-401 e R-CHOP em Linfoma Difuso de Células B Grandes Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) confirmado histologicamente. Os participantes com linfoma indolente previamente diagnosticado (linfoma folicular e de zona marginal, mas não linfoma linfocítico pequeno) que se transformaram em DLBCL são elegíveis apenas se não tiverem sido tratados anteriormente para linfoma indolente.

  --Se os participantes receberam rituximabe único (máximo de 4-8 doses sem manutenção) para seu linfoma de baixo grau ≥12 meses antes de iniciar o medicamento do estudo são elegíveis para participar

• Os participantes devem ter doença mensurável radiograficamente. Pelo menos uma lesão nodal bidimensionalmente mensurável ≥1,5 cm em seu maior diâmetro por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, conforme definido pela classificação de Lugano
• Os pacientes que participam da fase II parte podem receber tratamento breve (<15 dias) com glicocorticóides (dose máxima de prednisona 40 mg) e/ou 1 ciclo de quimioterapia, como R-CHOP [ou algum(s) componente(s)] para o diagnóstico de linfoma de células B desde que tenham sido realizados todos os testes de estadiamento necessários antes dos esteróides R-CHOPor, incluindo CT e/ou PET/CTscans e biópsia de medula óssea. O tratamento deve ocorrer até 30 dias antes da inscrição.
• Nenhuma terapia anterior com inibidores de PI3K ou inibidores de tirosina quinase Bruton (BTK)
• Estado de desempenho ECOG ≤2. O Status de Desempenho de 3 será aceito se o comprometimento for causado por complicações do DLBCL e a melhora for esperada assim que a terapia for iniciada.

• Os participantes devem ter funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl, a menos que a anemia seja claramente devida a DLBCL. Se houver envolvimento do BM, este critério pode ser dispensado após discussão com o Investigador Patrocinador (a critério do investigador).
  • Contagem absoluta de neutrófilos≥1.000/mcL, a menos que a neutropenia seja claramente devida a DLBCL. Se houver envolvimento do BM, este critério pode ser dispensado após discussão com o Investigador Patrocinador (a critério do investigador)
  • Contagem de plaquetas ≥75.000/mcl, a menos que a trombocitopenia seja claramente devida a DLBCL. Se houver envolvimento do BM, este critério pode ser dispensado após discussão com o Investigador Patrocinador (a critério do investigador)
  • Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, a menos que seja considerada secundária à síndrome de Gilbert, caso em que ≤ 3 x LSN
  • AST (SGOT) < 2,0 x limite superior institucional do normal
  • ALT (SGPT) < 2,0 x limite superior institucional do normal
  • Depuração de creatinina ≥45 mL/min calculada por Cockcroft-Gault ou coleta de 24 horas
• Função cardíaca adequada, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%, avaliada por ecocardiograma ou MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 milissegundos (ms); participantes com QTc < 480 mseg podem ser inscritos desde que o prolongamento do QTc seja devido a um bloqueio de ramo direito e estável.
• Teste de gravidez negativo em mulheres em idade reprodutiva. Os efeitos do ME-401 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes quimioterápicos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional de dupla barreira ou abstinência) 2 semanas antes do início do tratamento, para a duração da participação no estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente. Os homens devem concordar em abster-se de doar esperma por pelo menos 90 dias após a última dose de ME-401
• Os participantes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• O Índice Prognóstico Internacional deve ser documentado:

  • Estado de desempenho ECOG ≥2
  • Idade ≥60 anos
  • locais extranodais ≥ 2
  • LDH > limite superior do normal
  • Ann Arbor Estágio III ou IV
  • Há evidência de transformação de linfoma indolente?

Critério de exclusão:

• Participantes recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Envolvimento conhecido do SNC por linfoma. Os participantes com alto risco de envolvimento secundário do SNC, mas sem sintomas neurológicos suspeitos de linfoma, podem ser inscritos e receber quimioterapia intratecal profilática, incluindo, entre outros, metotrexato, citarabina e glicocorticóides. Os participantes inscritos e subsequentemente identificados como tendo confirmação patológica de envolvimento do SNC por linfoma podem continuar no estudo a critério do investigador principal.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao R-CHOP.
• Participantes com doença descontrolada em andamento, incluindo, entre outros, infecções significativamente ativas em andamento que requerem antibióticos intravenosos, hipertensão, angina, arritmias, doença pulmonar ou disfunção autoimune.
• Anemia hemolítica autoimune não controlada ou trombocitopenia imune.
• Pneumonite contínua induzida por drogas.

• História de condições gastrointestinais (GI) clinicamente significativas, particularmente:

  • Condição GI conhecida que interferiria na deglutição ou na absorção oral ou na tolerância do medicamento do estudo
  • Síndrome de má absorção pré-existente ou outra situação clínica que
• Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] Classe> 2), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional ou infarto do miocárdio dentro de seis meses antes da inscrição.
• Os participantes que testaram positivo para o antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo central da hepatite B PLUS têm carga viral detectável no ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) da hepatite B (participantes com ensaio de PCR negativo são permitidos com profilaxia antiviral apropriada)
• Os participantes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) com anticorpo positivo para a hepatite C são elegíveis se forem negativos para o vírus da hepatite C por PCR
• Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ME-401
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque não há estudos avaliando a toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento ou excreção no leite materno de ME-401. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ME-401, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ME-401. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros medicamentos usados ​​neste estudo.
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero tratado adequadamente ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele, ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa.
• Participantes que tiveram grandes procedimentos cirúrgicos ou lesões traumáticas significativas nos 28 dias anteriores ao tratamento do estudo.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que interfeririam na adesão ao estudo