ME-401 og R-CHOP ved nyligt diagnosticeret diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL). Deltagere med tidligere diagnosticeret indolent lymfom (follikulært og marginalt zone lymfom, men ikke lille lymfocytisk lymfom), som er transformeret til DLBCL, er kun kvalificerede, hvis de ikke tidligere er blevet behandlet for indolent lymfom.

  --Hvis deltagerne modtog enkelt rituximab (maksimalt 4-8 doser uden vedligeholdelse) for deres lavgradige lymfom ≥12 måneder før start af studiets lægemiddel, er berettiget til at deltage

• Deltagerne skal have radiografisk målbar sygdom. Mindst én todimensionelt målbar nodallæsion ≥1,5 cm i sin længste diameter ved CT-scanning eller MR, som defineret af Lugano-klassifikationen
• Patienter, der deltager i fase II-delen, får lov til at modtage kort (<15 dage) behandling med glukokortikoider (maks. dosis af prednison 40 mg) og/eller 1 cyklus kemoterapi såsom R-CHOP [eller nogle komponenter deraf] for diagnosen B-cellelymfom, forudsat at de fik udført alle nødvendige stadietest før R-CHOPeller steroider inklusive CT og/eller PET/CT-scanninger og knoglemarvsbiopsi. Behandling skal finde sted inden for 30 dage før tilmelding.
• Ingen tidligere behandling med PI3K-hæmmere eller Bruton tyrosinkinase (BTK)-hæmmere
• ECOG Performance status ≤2. Ydeevnestatus på 3 vil blive accepteret, hvis svækkelse er forårsaget af DLBCL-komplikationer, og forbedring forventes, når behandlingen er påbegyndt.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥9,0g/dl, medmindre anæmien tydeligvis skyldes DLBCL. Hvis der er involvering af BM, kan disse kriterier fraviges efter drøftelse med sponsorundersøgeren (efter efterforskernes skøn).
  • Absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL, medmindre neutropenien tydeligvis skyldes DLBCL. Hvis der er involvering af BM, kan disse kriterier fraviges efter drøftelse med sponsorundersøgeren (efter efterforskers skøn)
  • Blodpladetal ≥75.000/mcl, medmindre trombocytopeni tydeligvis skyldes DLBCL. Hvis der er involvering af BM, kan disse kriterier fraviges efter drøftelse med sponsorundersøgeren (efter efterforskers skøn)
  • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, medmindre det anses for sekundært til Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x institutionel øvre normalgrænse
  • ALT (SGPT) < 2,0 x institutionel øvre normalgrænse
  • Kreatininclearance ≥45 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault eller 24 timers opsamling
• Tilstrækkelig hjertefunktion venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % vurderet ved ekkokardiogram eller MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• QT-interval korrigeret i henhold til Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (ms); deltagere med QTc < 480 msek. kan tilmeldes, forudsat at QTc-forlængelsen skyldes en højre grenblok og stabil.
• Negativ graviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder. Virkningerne af ME-401 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi kemoterapeutiske midler anvendt i denne undersøgelse er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (dobbeltbarriere præventionsmetode eller abstinens) 2 uger før påbegyndelse af behandlingen, f. varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 3 måneder efter endt behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere den behandlende læge. Mænd skal acceptere at afstå fra sæddonation i mindst 90 dage efter den sidste dosis af ME-401
• Deltagerne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• Internationalt prognostisk indeks skal dokumenteres:

  • ECOG ydeevne status ≥2
  • Alder ≥60 år
  • ekstranodale steder ≥ 2
  • LDH > øvre normalgrænse
  • Ann Arbor trin III eller IV
  • Er der tegn på transformation fra indolent lymfom?

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Kendt CNS-involvering af lymfom. Deltagere med høj risiko for sekundær CNS-involvering, men uden neurologiske symptomer, der mistænkes for at skyldes lymfom, får lov til at blive indskrevet og modtage profylaktisk intratekal kemoterapi, herunder men ikke begrænset til methotrexat, cytarabin og glukokortikoider. Deltagere, som er tilmeldt og efterfølgende identificeret med patologisk bekræftelse af CNS-involvering af lymfom, kan fortsættes på undersøgelse efter hovedforskerens skøn.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som R-CHOP.
• Deltagere med igangværende ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende signifikant aktive infektioner, der kræver intravenøse antibiotika, hypertension, angina, arytmier, lungesygdomme eller autoimmun dysfunktion.
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni.
• Igangværende lægemiddelinduceret pneumonitis.

• Anamnese med klinisk signifikante gastrointestinale (GI) tilstande, især:

  • Kendt GI-tilstand, der ville forstyrre synke eller oral absorption eller tolerance af undersøgelseslægemidlet
  • Præ-eksisterende malabsorptionssyndrom eller anden klinisk situation, der ville
• Aktivt kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] Klasse>2), symptomatisk iskæmi eller ledningsabnormiteter ukontrolleret af konventionel intervention eller myokardieinfarkt inden for seks måneder før tilmelding.
• Deltagere, der er testet positive for hepatitis B-overfladeantigen og/eller hepatitis B-kerneantistof PLUS, har påviselig viral belastning på hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR)-assay (deltagere med en negativ PCR-analyse er tilladt med passende antiviral profylakse)
• Positive hepatitis C virus antistof (HCV Ab) deltagere med positivt hepatitis C antistof er kvalificerede, hvis de er negative for hepatitis C virus ved PCR
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ME-401
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der ikke er nogen undersøgelser, der vurderer reproduktions- og udviklingstoksicitet eller udskillelse i modermælk af ME-401. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ME-401, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ME-401. Disse potentielle risici kan også gælde for andre lægemidler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende behandling.
• Deltagere, der har haft større kirurgiske indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før studiebehandlingen.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville forstyrre studieefterlevelse