ME-401 og R-CHOP ved nylig diagnostisert diffust stort B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet diffust stort B-celle lymfom (DLBCL). Deltakere med tidligere diagnostisert indolent lymfom (follikulært og marginalsone lymfom, men ikke lite lymfatisk lymfom) som har transformert til DLBCL er kun kvalifisert hvis de ikke tidligere har blitt behandlet for indolent lymfom.

  --Hvis deltakerne mottok enkelt rituximab (maksimalt 4-8 doser uten vedlikehold) for deres lavgradige lymfom ≥12 måneder før oppstart av studiemedikamentet er kvalifisert til å delta

• Deltakerne må ha radiografisk målbar sykdom. Minst én todimensjonalt målbar nodallesjon ≥1,5 cm i sin lengste diameter ved CT-skanning eller MR, som definert av Lugano-klassifiseringen
• Pasienter som deltar i fase II-delen får kort (<15 dager) behandling med glukokortikoider (maks. dose prednison 40 mg) og/eller 1 syklus med kjemoterapi som R-CHOP [eller noen komponent(er) derav] for diagnosen B-cellelymfom forutsatt at de hadde utført alle nødvendige iscenesettelsestester før R-CHOPeller steroider inkludert CT og/eller PET/CT-skanninger og benmargsbiopsi. Behandling må skje innen 30 dager før påmelding.
• Ingen tidligere behandling med PI3K-hemmere eller Bruton tyrosinkinase (BTK)-hemmere
• ECOG Ytelsesstatus ≤2. Ytelsesstatus på 3 vil bli akseptert hvis svekkelse er forårsaket av DLBCL-komplikasjoner og forbedring forventes når behandlingen er startet.

• Deltakerne må ha tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥9,0g/dl med mindre anemien tydeligvis skyldes DLBCL. Hvis det er BM-involvering, kan dette kriteriet fravikes etter diskusjon med sponsoretterforskeren (etter etterforskernes skjønn).
  • Absolutt nøytrofiltall≥1000/mcL, med mindre nøytropenien tydeligvis skyldes DLBCL. Hvis det er BM-involvering, kan disse kriteriene fravikes etter diskusjon med sponsoretterforskeren (per etterforskers skjønn)
  • Blodplateantall ≥75 000/mcl med mindre trombocytopeni tydeligvis skyldes DLBCL. Hvis det er BM-involvering, kan disse kriteriene fravikes etter diskusjon med sponsoretterforskeren (per etterforskers skjønn)
  • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN med mindre det anses som sekundært til Gilberts syndrom, i så fall ≤ 3 x ULN
  • AST (SGOT) < 2,0 x institusjonell øvre normalgrense
  • ALT (SGPT) < 2,0 x institusjonell øvre normalgrense
  • Kreatininclearance ≥45 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault eller 24-timers samling
• Tilstrekkelig hjertefunksjon venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % vurdert ved ekkokardiogram eller MUGA (Multi Gated Acquisition Scan).
• QT-intervall korrigert i henhold til Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (ms); deltakere med QTc < 480 msek kan registreres forutsatt at QTc-forlengelsen skyldes en høyre grenblokk og stabil.
• Negativ graviditetstest hos kvinner i fertil alder. Effekten av ME-401 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi kjemoterapeutika brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (dobbel barriere prevensjonsmetode eller abstinens) 2 uker før behandlingsstart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 3 måneder etter avsluttet behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere den behandlende legen umiddelbart. Menn må godta å avstå fra sæddonasjon i minst 90 dager etter siste dose ME-401
• Deltakerne må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• Internasjonal prognoseindeks må dokumenteres:

  • ECOG ytelsesstatus ≥2
  • Alder ≥60 år
  • ekstranodale steder ≥ 2
  • LDH > øvre normalgrense
  • Ann Arbor trinn III eller IV
  • Er det bevis på transformasjon fra indolent lymfom?

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Kjent CNS-involvering av lymfom. Deltakere med høy risiko for sekundær CNS-involvering, men uten nevrologiske symptomer som mistenkes å skyldes lymfom, får lov til å bli registrert og motta profylaktisk intratekal kjemoterapi inkludert, men ikke begrenset til, metotreksat, cytarabin og glukokortikoider. Deltakere som er registrert og senere identifisert for å ha patologisk bekreftelse på CNS-involvering av lymfom, kan fortsette med studien etter hovedforskerens skjønn.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som R-CHOP.
• Deltakere med pågående ukontrollert sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående betydelig aktive infeksjoner som krever intravenøs antibiotika, hypertensjon, angina, arytmier, lungesykdom eller autoimmun dysfunksjon.
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni.
• Pågående medikamentindusert pneumonitt.

• Historie om klinisk signifikante gastrointestinale (GI) tilstander, spesielt:

  • Kjent GI-tilstand som ville forstyrre svelging eller oral absorpsjon eller toleranse av studiemedisin
  • Pre-eksisterende malabsorpsjonssyndrom eller annen klinisk situasjon som ville
• Aktiv kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse>2), symptomatisk iskemi eller overledningsforstyrrelser ukontrollert av konvensjonell intervensjon eller hjerteinfarkt innen seks måneder før innmelding.
• Deltakere som har testet positivt for hepatitt B-overflateantigen og/eller hepatitt B-kjerneantistoff PLUS har detekterbar viral belastning på hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse (deltakere med negativ PCR-analyse tillates med passende antiviral profylakse)
• Positivt hepatitt C-virus-antistoff (HCV Ab) deltakere med positivt hepatitt C-antistoff er kvalifisert hvis de er negative for hepatitt C-virus ved PCR
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ME-401
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det ikke finnes studier som vurderer reproduksjons- og utviklingstoksisitet eller utskillelse i morsmelk av ME-401. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ME-401, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ME-401. Disse potensielle risikoene kan også gjelde andre legemidler som brukes i denne studien.
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling.
• Deltakere som har hatt større kirurgiske inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiebehandling.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville forstyrre studieoverholdelse