CPX-351 kontra omedelbar stamcellstransplantation för behandling av höggradig myeloidcancer med mätbar kvarstående sjukdom

Inklusionskriterier:

• Akut myeloid leukemi (AML) annan än akut promyelocytisk leukemi (APL), myelodysplastiskt syndrom med överskott av blasts-2 (MDS-EB2), eller annan högriskmyeloid neoplasm (>= 10 % blaster i blodet eller märgen), efter avslutad minst en cykel av kemoterapi avsedd att inducera remission

• Försökspersonerna måste ha MRD, definierad som förekomsten av ursprunglig sjukdom som detekterats genom multiparameterflödescytometri och cytogenetisk/molekylär bedömning inom 90 dagar efter kemoterapi avsedd att inducera remission:

  • Onormala celler identifierade med multiparameter flödescytometri, närvarande med en frekvens på mellan 0 % och 5 % av det totala antalet kärnförsedda celler, bedömdes enligt hematopatologens åsikt representera fortsatt närvaro av maligna celler
  • Onormal karyotyp; finns i valfritt antal metafasceller
  • Onormal fluorescens in situ hybridisering; bedömdes enligt hematopatologens uppfattning representera fortsatt förekomst av maligna celler
  • Närvaron av någon leukemiassocierad mutation som detekteras genom DNA-sekvensering, förutom mutationer i DNMT3A, TET2 eller ASXL1. Detta inkluderar (men är inte begränsat till) följande gener: CBL (CDS), CSF3R (exon 14, 15, 17), EZH2 (exon 15-20), FBXW7 (CDS), FGFR1 (exon 4, 11-17, partiell 18), FLT3 (p.D835H), GATA1 (exon 2-3), GATA2 (exon 3-5), HRAS (exon 1-2), IDH1 (p.R132), IDH2 (exon 4), JAK2 ( exon 12, 14, 16), KIT (8-18), KMT2A (CDS), KRAS (CDS), MAP2K1 (exon 2, 3, 6), MPL (exon 10), MYD88 (exon 3-5), NOTCH1 (exon 20, 26, 27), NPM1 (exon 12), NRAS (CDS), PDGFRA (exon 12-18), PHF6 (CDS), PTEN (CDS), RB1 (CDS), RUNX1 (exon 4-8) , SF3B1 (exon 14-16), SRSF2 (exon 1), STAG2 (CDS), STAT3 (exon 20-21), TP53 (CDS), U2AF1 (exon 2, 6), WT1 (CDS) och ZRSR2 (CDS) )

• Tillåten tidigare behandling:

  • För syftet med denna studie kommer intensiv kemoterapi att innefatta kurer som anges nedan. Ytterligare kurer kan inkluderas efter bedömning av studiens huvudutredare (PI)

    • Alla kurer inklusive cytarabin i en dos på 100 mg/m^2/dag i minst 7 dagar och en antracyklin i valfri dos +/- gemtuzumab ozogamicin (GO)
    • Vilken kur som helst inklusive cytarabin i en dos på minst 100 mg/m^2/dag i minst 5 dagar och en purinanalog i valfri dos (t.ex. klofarabin, fludarabin, kladribin) +/- GO
• Förmåga att förstå och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtycke (ICF)
• Frånvaro av en samtidig sjukdom med en sannolik överlevnad på < 1 år
• Medicinskt passande, definierat som en behandlingsrelaterad mortalitetspoäng (TRM) på =< 13,1 beräknat enligt Walter et al, Journal of Clinical Oncology (JCO) 2011
• Dessutom bör försökspersoner vara berättigade enligt sin behandlande läkares åsikt för allogen transplantation
• Bilirubin =< 2,5 x institutionell övre normalgräns, såvida inte förhöjning tros bero på Gilberts syndrom eller hemolys (inom 14 dagar efter studiestart [om inget annat anges] för att delta i studien)
• Vänsterkammars ejektionsfraktion >= 40 % bedömd med multiple gated acquisition scan (MUGA), ekokardiografi eller annan lämplig diagnostisk modalitet inom 12 månader efter inskrivningen utan kliniska bevis för dekompenserad kongestiv hjärtsvikt
• Kreatininclearance på >= 30 ml/min mätt med Cockcroft Gaults ekvation (inom 14 dagar efter studiestart [om inget annat anges] för att bli inskriven i studien)
• Samtycke från kvinnliga patienter med negativt serum- eller uringraviditetstest att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under hela studieperioden och i 6 månader efter den sista dosen av CPX-351
• Manliga patienter måste vara villiga att avstå från spermiedonation i 6 månader efter den sista dosen av CPX-351 och måste använda adekvat preventivmedel under hela studieperioden och i 6 månader efter den sista dosen av CPX-351
• Patienter som anmäler sig till denna studie bör ha för avsikt att slutföra de beskrivna behandlingarna och bör enligt den behandlande läkarens åsikt vara berättigade till allogen transplantation
• Patienterna måste ha en vårdgivare som kan ge post-HCT-vård, som kommer att vara närvarande när konditionsterapin börjar
• Dokumentet för informerat samtycke (ICF) måste undertecknas och dateras av försökspersonen eller av försökspersonens lagligt auktoriserade representant om försökspersonen inte kan underteckna

Exklusions kriterier:

• Allogen myeloablativ hematopoetisk celltransplantation inom 6 månader
• Autolog hematopoetisk celltransplantation inom 6 månader

• Känd överkänslighet mot CPX-351

  • Patienter kanske inte har känd överkänslighet mot CPX-351, daunorubicin, cytarabin eller liposomala produkter
• Tidigare behandling med två eller flera cykler av CPX-351
• Behandling inom de senaste 30 dagarna av andra antineoplastiska medel

• Bevis på organdysfunktion som sannolikt utesluter säker transplantation inklusive följande:

  • Symtomatisk kranskärlssjukdom eller okontrollerad arytmi inom de senaste 3 månaderna och sedan den senaste exponeringen för antracyklin
  • Myokardinsufficiens av valfri orsak som resulterar i hjärtsvikt enligt New York (NY) Heart Association Criteria (klass III eller IV)
  • Korrigerad diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid (DLCOc) < 40 % eller forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) < 50 %
  • Behov av extra syre
• Aktiv systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion, såvida den inte är under behandling med antimikrobiella medel och/eller kontrollerad eller stabil (t.ex. om specifik, effektiv terapi inte är tillgänglig/möjlig eller önskad [t.ex. kronisk viral hepatit, humant immunbristvirus (HIV)])
• Kvinnliga patienter som är gravida, ammar eller ammar
• Patienter med oförmåga att acceptera blodtransfusioner
• Oförmåga att ge informerat samtycke, eller oförmögen att följa behandlingsprotokollet inklusive lämplig understödjande vård, uppföljning och tester
• Alla andra tillstånd som skulle orsaka en risk för patienter om de deltar i prövningen