CPX-351 versus sofortige Stammzelltransplantation zur Behandlung von hochgradigem myeloischem Krebs mit messbarer Resterkrankung

Einschlusskriterien:

• Akute myeloische Leukämie (AML) außer akuter Promyelozytenleukämie (APL), myelodysplastischem Syndrom mit übermäßigem Blasten-2 (MDS-EB2) oder einer anderen myeloischen Hochrisiko-Neoplasie (>= 10 % Blasten im Blut oder Knochenmark), nach Abschluss mindestens ein Chemotherapiezyklus zur Induktion einer Remission

• Die Probanden müssen eine MRD haben, definiert als das Vorhandensein einer ursprünglichen Krankheit, die durch Multiparameter-Durchflusszytometrie und zytogenetische/molekulare Beurteilung innerhalb von 90 Tagen nach einer Chemotherapie festgestellt wird, die eine Remission herbeiführen soll:

  • Anormale Zellen, die durch Multiparameter-Durchflusszytometrie identifiziert wurden und mit einer Häufigkeit zwischen 0 % und 5 % der gesamten kernhaltigen Zellen vorhanden sind, werden nach Meinung des Hämatopathologen als Zeichen für das fortgesetzte Vorhandensein bösartiger Zellen beurteilt
  • Abnormer Karyotyp; in einer beliebigen Anzahl von Metaphasezellen vorhanden
  • Anomale Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung; nach Ansicht des Hämatopathologen als Repräsentant eines anhaltenden Vorhandenseins bösartiger Zellen angesehen
  • Das Vorhandensein einer Leukämie-assoziierten Mutation, die durch DNA-Sequenzierung nachgewiesen wurde, mit Ausnahme von Mutationen in DNMT3A, TET2 oder ASXL1. Dies umfasst (ist jedoch nicht beschränkt auf) die folgenden Gene: CBL (CDS), CSF3R (Exons 14, 15, 17), EZH2 (Exons 15–20), FBXW7 (CDS), FGFR1 (Exons 4, 11–17, partiell 18), FLT3 (p.D835H), GATA1 (Exons 2-3), GATA2 (Exons 3-5), HRAS (Exon 1-2), IDH1(p.R132), IDH2 (Exon 4), JAK2 ( Exon 12, 14, 16), KIT (8–18), KMT2A (CDS), KRAS (CDS), MAP2K1 (Exons 2, 3, 6), MPL (Exon 10), MYD88 (Exon 3–5), NOTCH1 (Exons 20, 26, 27), NPM1 (Exon 12), NRAS (CDS), PDGFRA (Exons 12–18), PHF6 (CDS), PTEN (CDS), RB1 (CDS), RUNX1 (Exon 4–8) , SF3B1 (Exon 14-16), SRSF2 (Exon 1), STAG2 (CDS), STAT3 (Exons 20-21), TP53 (CDS), U2AF1 (Exons 2, 6), WT1 (CDS) und ZRSR2 (CDS )

• Zulässige Vortherapie:

  • Für die Zwecke dieser Studie umfasst die intensive Chemotherapie die unten aufgeführten Behandlungsschemata. Zusätzliche Behandlungsschemata können nach Ermessen des Studienleiters (PI) eingeschlossen werden.

    • Jedes Regime, das Cytarabin in einer Dosis von 100 mg/m^2/Tag für mindestens 7 Tage und ein Anthracyclin in einer beliebigen Dosis +/- Gemtuzumab Ozogamicin (GO) enthält
    • Jedes Regime, das Cytarabin in einer Dosis von mindestens 100 mg/m^2/Tag für mindestens 5 Tage und ein Purin-Analogon in einer beliebigen Dosis (z. Clofarabin, Fludarabin, Cladribin) +/- GO
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen
• Fehlen einer Begleiterkrankung mit einer wahrscheinlichen Überlebenszeit von < 1 Jahr
• Medizinisch fit, definiert als ein behandlungsbezogener Mortalitäts-Score (TRM) von =< 13,1, berechnet nach Walter et al., Journal of Clinical Oncology (JCO) 2011
• Darüber hinaus sollten die Probanden nach Ansicht ihres behandelnden Arztes für eine allogene Transplantation geeignet sein
• Bilirubin = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, die Erhöhung wird auf das Gilbert-Syndrom oder Hämolyse zurückgeführt (innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn [sofern nicht anders angegeben], um in die Studie aufgenommen zu werden)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 40 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA), Echokardiographie oder andere geeignete diagnostische Modalität innerhalb von 12 Monaten nach der Aufnahme ohne klinische Anzeichen einer dekompensierten dekompensierten Herzinsuffizienz
• Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/min, gemessen mit der Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn [sofern nicht anders angegeben], um in die Studie aufgenommen zu werden)
• Einwilligung weiblicher Patientinnen mit einem negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest zur Anwendung einer medizinisch akzeptablen Verhütungsmethode während des gesamten Studienzeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis von CPX-351
• Männliche Patienten müssen bereit sein, für 6 Monate nach der letzten Dosis von CPX-351 auf eine Samenspende zu verzichten und müssen während des gesamten Studienzeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis von CPX-351 eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
• Patienten, die sich für diese Studie anmelden, sollten beabsichtigen, die beschriebenen Behandlungen abzuschließen, und sollten nach Ansicht des behandelnden Arztes für eine allogene Transplantation geeignet sein
• Die Patienten müssen eine Pflegekraft haben, die in der Lage ist, eine post-HCT-Pflege zu leisten, die anwesend ist, sobald die Konditionierungstherapie beginnt
• Das Dokument der informierten Einwilligung (ICF) muss vom Probanden oder von dem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter des Probanden, wenn der Proband nicht unterschreiben kann, unterschrieben und datiert werden

Ausschlusskriterien:

• Allogene myeloablative hämatopoetische Zelltransplantation innerhalb von 6 Monaten
• Autologe hämatopoetische Zelltransplantation innerhalb von 6 Monaten

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen CPX-351

  • Die Patienten haben möglicherweise keine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber CPX-351, Daunorubicin, Cytarabin oder liposomalen Produkten
• Vorbehandlung mit zwei oder mehr Zyklen CPX-351
• Behandlung innerhalb der letzten 30 Tage mit anderen antineoplastischen Prüfmitteln

• Anzeichen einer Organfunktionsstörung, die wahrscheinlich eine sichere Transplantation ausschließen, einschließlich der folgenden:

  • Symptomatische koronare Herzkrankheit oder unkontrollierte Arrhythmie innerhalb der letzten 3 Monate und seit der letzten Anthrazyklin-Exposition
  • Beeinträchtigung des Myokards jeglicher Ursache, die zu einer Herzinsuffizienz führt, wie durch die New York (NY) Heart Association Criteria (Klasse III oder IV) bestimmt
  • Korrigierte Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCOc) < 40 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 %
  • Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
• Aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, es sei denn, sie wird mit antimikrobiellen Mitteln behandelt und/oder ist kontrolliert oder stabil (z. B. wenn eine spezifische, wirksame Therapie nicht verfügbar/durchführbar oder erwünscht ist [z. Chronische Virushepatitis, Humanes Immunschwächevirus (HIV)])
• Weibliche Patienten, die schwanger sind, stillen oder stillen
• Patienten, die Bluttransfusionen nicht annehmen können
• Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu geben oder das Behandlungsprotokoll einschließlich angemessener unterstützender Maßnahmen, Nachsorge und Tests nicht einzuhalten
• Jeder andere Zustand, der ein Risiko für Patienten darstellen würde, wenn sie an der Studie teilnehmen