CPX-351 versus okamžitá transplantace kmenových buněk pro léčbu myeloidních rakovin vysokého stupně s měřitelným reziduálním onemocněním

Kritéria pro zařazení:

• Akutní myeloidní leukémie (AML) jiná než akutní promyelocytární leukémie (APL), myelodysplastický syndrom s nadbytkem blastů-2 (MDS-EB2) nebo jiný vysoce rizikový myeloidní novotvar (>= 10 % blastů v krvi nebo dřeni), po dokončení alespoň jeden cyklus chemoterapie určený k navození remise

• Subjekty musí mít MRD, definovanou jako přítomnost původního onemocnění detekovaného multiparametrovou průtokovou cytometrií a cytogenetickým/molekulárním hodnocením do 90 dnů po chemoterapii určené k navození remise:

  • Abnormální buňky identifikované multiparametrovou průtokovou cytometrií, přítomné s frekvencí mezi 0 % a 5 % z celkového počtu jaderných buněk, podle názoru hematopatologa představují pokračující přítomnost maligních buněk
  • Abnormální karyotyp; přítomný v libovolném počtu buněk metafáze
  • Abnormální fluorescenční hybridizace in situ; podle názoru hematopatologa představují pokračující přítomnost maligních buněk
  • Přítomnost jakékoli mutace spojené s leukémií, jak byla zjištěna sekvenováním DNA, kromě mutací v DNMT3A, TET2 nebo ASXL1. To zahrnuje (ale není omezeno na) následující geny: CBL (CDS), CSF3R (exony 14, 15, 17), EZH2 (exony 15-20), FBXW7 (CDS), FGFR1 (exony 4, 11-17, částečný 18), FLT3 (p.D835H), GATA1 (exony 2-3), GATA2 (exony 3-5), HRAS (exon 1-2), IDH1 (p.R132), IDH2 (exon 4), JAK2 ( exon 12, 14, 16), KIT (8-18), KMT2A (CDS), KRAS (CDS), MAP2K1 (exony 2, 3, 6), MPL (exon 10), MYD88 (exon 3-5), NOTCH1 (exony 20, 26, 27), NPM1 (exon 12), NRAS (CDS), PDGFRA (exony 12-18), PHF6 (CDS), PTEN (CDS), RB1 (CDS), RUNX1 (exon 4-8) , SF3B1 (exon 14-16), SRSF2 (exon 1), STAG2 (CDS), STAT3 (exony 20-21), TP53 (CDS), U2AF1 (exony 2, 6), WT1 (CDS) a ZRSR2 (CDS )

• Povolená předchozí terapie:

  • Pro účely této studie bude intenzivní chemoterapie zahrnovat režimy uvedené níže. Podle uvážení hlavního řešitele studie (PI) mohou být zahrnuty další režimy.

    • Jakýkoli režim zahrnující cytarabinu v dávce 100 mg/m^2/den po dobu alespoň 7 dnů a antracyklin v jakékoli dávce +/- gemtuzumab ozogamycin (GO)
    • Jakýkoli režim zahrnující cytarabin v dávce alespoň 100 mg/m2/den po dobu alespoň 5 dnů a purinový analog v jakékoli dávce (např. klofarabin, fludarabin, kladribin) +/- GO
• Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat dokument s písemným informovaným souhlasem (ICF)
• Absence doprovodného onemocnění s pravděpodobným přežitím < 1 rok
• Zdravotně způsobilá, definovaná jako skóre úmrtnosti související s léčbou (TRM) =< 13,1 vypočtené podle Waltera a kol., Journal of Clinical Oncology (JCO) 2011
• Kromě toho by subjekty měly být podle názoru svého ošetřujícího lékaře způsobilé pro alogenní transplantaci
• Bilirubin =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud se nepředpokládá, že by zvýšení bylo způsobeno Gilbertsovým syndromem nebo hemolýzou (do 14 dnů od zahájení studie [pokud není uvedeno jinak] je třeba se do studie zapsat)
• Ejekční frakce levé komory >= 40 % hodnocená vícenásobným gated Acquisition scan (MUGA), echokardiografií nebo jinou vhodnou diagnostickou modalitou do 12 měsíců od zařazení bez klinických známek dekompenzovaného městnavého srdečního selhání
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min, měřeno Cockcroftovou Gaultovou rovnicí (do 14 dnů od zahájení studie [pokud není uvedeno jinak] je třeba se do studie zapsat)
• Souhlas pacientek s negativním těhotenským testem v séru nebo moči s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce CPX-351
• Pacienti mužského pohlaví musí být ochotni zdržet se darování spermatu po dobu 6 měsíců po poslední dávce CPX-351 a musí používat vhodnou antikoncepci po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce CPX-351
• Pacienti zařazení do této studie by měli mít v úmyslu dokončit popsanou léčbu a podle názoru ošetřujícího lékaře by měli být způsobilí pro alogenní transplantaci
• Pacienti musí mít pečovatele schopného poskytovat péči po HCT, který bude přítomen po zahájení kondicionační terapie
• Dokument informovaného souhlasu (ICF) musí být podepsán a opatřen datem subjektem nebo jeho zákonným zástupcem, pokud subjekt není schopen podepsat

Kritéria vyloučení:

• Alogenní myeloablativní transplantace krvetvorných buněk do 6 měsíců
• Autologní transplantace krvetvorných buněk do 6 měsíců

• Známá přecitlivělost na CPX-351

  • Pacienti nemusí mít známou přecitlivělost na CPX-351, daunorubicin, cytarabin nebo lipozomální produkty
• Předchozí léčba dvěma nebo více cykly CPX-351
• Léčba jinými zkoumanými antineoplastickými látkami během posledních 30 dnů

• Důkazy o dysfunkci orgánů, které pravděpodobně brání bezpečné transplantaci, včetně následujících:

  • Symptomatické onemocnění koronárních tepen nebo nekontrolovaná arytmie během předchozích 3 měsíců a od poslední expozice antracyklinům
  • Poškození myokardu z jakékoli příčiny vedoucí k srdečnímu selhání podle kritérií New York (NY) Heart Association (třída III nebo IV)
  • Korigovaná difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCOc) < 40 % nebo objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) < 50 %
  • Potřeba doplňkového kyslíku
• Aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, pokud není léčena antimikrobiálními látkami a/nebo kontrolovaná nebo stabilní (např. pokud není dostupná/proveditelná nebo žádoucí specifická účinná terapie [např. chronická virová hepatitida, virus lidské imunodeficience (HIV)])
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo kojící
• Pacienti s neschopností přijímat krevní transfuze
• Neschopnost dát informovaný souhlas nebo neschopnost dodržovat léčebný protokol včetně vhodné podpůrné péče, sledování a testů
• Jakýkoli jiný stav, který by mohl způsobit riziko pro pacienty, pokud by se účastnili studie