CPX-351 rispetto al trapianto immediato di cellule staminali per il trattamento dei tumori mieloidi di alto grado con malattia residua misurabile

Criterio di inclusione:

• Leucemia mieloide acuta (AML) diversa dalla leucemia promielocitica acuta (APL), sindrome mielodisplastica con eccesso di blasti-2 (MDS-EB2) o un'altra neoplasia mieloide ad alto rischio (>= 10% di blasti nel sangue o nel midollo), che ha completato almeno un ciclo di chemioterapia destinato a indurre la remissione

• I soggetti devono avere MRD, definita come la presenza della malattia originale rilevata mediante citometria a flusso multiparametrico e valutazione citogenetica/molecolare entro 90 giorni dalla chemioterapia intesa a indurre la remissione:

  • Cellule anormali identificate mediante citometria a flusso multiparametrico, presenti con una frequenza compresa tra lo 0% e il 5% delle cellule nucleate totali, giudicate a parere dell'ematopatologo rappresentare la presenza continua di cellule maligne
  • Cariotipo anormale; presente in qualsiasi numero di cellule in metafase
  • Ibridazione in situ a fluorescenza anomala; giudicato secondo l'opinione dell'ematopatologo rappresentare la continua presenza di cellule maligne
  • La presenza di qualsiasi mutazione associata alla leucemia rilevata dal sequenziamento del DNA, ad eccezione delle mutazioni in DNMT3A, TET2 o ASXL1. Questo include (ma non è limitato a) i seguenti geni: CBL (CDS), CSF3R (esoni 14, 15, 17), EZH2 (esoni 15-20), FBXW7 (CDS), FGFR1 (esoni 4, 11-17, parziale 18), FLT3 (p.D835H), GATA1 (esoni 2-3), GATA2 (esoni 3-5), HRAS (esone 1-2), IDH1(p.R132), IDH2 (esone 4), JAK2 ( esone 12, 14, 16), KIT (8-18), KMT2A (CDS), KRAS (CDS), MAP2K1 (esoni 2, 3, 6), MPL (esone 10), MYD88 (esone 3-5), NOTCH1 (esoni 20, 26, 27), NPM1 (esone 12), NRAS (CDS), PDGFRA (esoni 12-18), PHF6 (CDS), PTEN (CDS), RB1 (CDS), RUNX1 (esone 4-8) , SF3B1 (esone 14-16), SRSF2 (esone 1), STAG2 (CDS), STAT3 (esoni 20-21), TP53 (CDS), U2AF1 (esoni 2, 6), WT1 (CDS) e ZRSR2 (CDS )

• Terapia precedente consentita:

  • Ai fini di questo studio la chemioterapia intensiva includerà i regimi elencati di seguito. Regimi aggiuntivi possono essere inclusi a discrezione del ricercatore principale dello studio (PI)

    • Qualsiasi regime che includa citarabina a una dose di 100 mg/m^2/die per almeno 7 giorni e un'antraciclina a qualsiasi dose +/- gemtuzumab ozogamicin (GO)
    • Qualsiasi regime che includa citarabina a una dose di almeno 100 mg/m^2/giorno per almeno 5 giorni e un analogo della purina a qualsiasi dose (ad es. clofarabina, fludarabina, cladribina) +/- VAI
• Capacità di comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato scritto (ICF)
• Assenza di una malattia concomitante con una probabile sopravvivenza < 1 anno
• Idoneità medica, definita come un punteggio di mortalità correlato al trattamento (TRM) di =< 13,1 calcolato secondo Walter et al, Journal of Clinical Oncology (JCO) 2011
• Inoltre, secondo il parere del loro medico curante, i soggetti dovrebbero essere idonei al trapianto allogenico
• Bilirubina = <2,5 x limite superiore istituzionale del normale, a meno che l'aumento non sia ritenuto dovuto alla sindrome di Gilbert o all'emolisi (entro 14 giorni dall'inizio dello studio [se non diversamente specificato] per essere arruolati nello studio)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 40% valutata mediante scansione di acquisizione con gated multiplo (MUGA), ecocardiografia o altra modalità diagnostica appropriata entro 12 mesi dall'arruolamento senza evidenza clinica di scompenso cardiaco congestizio scompensato
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min misurata dall'equazione di Cockcroft Gault (entro 14 giorni dall'inizio dello studio [se non diversamente specificato] per essere arruolati nello studio)
• Consenso delle pazienti di sesso femminile con un test di gravidanza su siero o urina negativo a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante l'intero periodo di studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di CPX-351
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma per 6 mesi dopo l'ultima dose di CPX-351 e devono utilizzare un'adeguata contraccezione durante l'intero periodo di studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di CPX-351
• I pazienti che si arruolano in questo studio devono avere l'intenzione di completare i trattamenti descritti e devono essere idonei, a giudizio del medico curante, al trapianto allogenico
• I pazienti devono avere un caregiver in grado di fornire assistenza post-HCT, che sarà presente una volta iniziata la terapia di condizionamento
• Il documento di consenso informato (ICF) deve essere firmato e datato dal soggetto o dal suo rappresentante legalmente autorizzato se il soggetto non è in grado di firmare

Criteri di esclusione:

• Trapianto allogenico di cellule ematopoietiche mieloablative entro 6 mesi
• Trapianto autologo di cellule ematopoietiche entro 6 mesi

• Ipersensibilità nota a CPX-351

  • I pazienti potrebbero non avere ipersensibilità nota a CPX-351, daunorubicina, citarabina o prodotti liposomiali
• Precedente trattamento con due o più cicli di CPX-351
• Trattamento negli ultimi 30 giorni di altri agenti antineoplastici sperimentali

• Evidenza di disfunzione d'organo che potrebbe precludere un trapianto sicuro, inclusi i seguenti:

  • Malattia coronarica sintomatica o aritmia incontrollata nei 3 mesi precedenti e dall'ultima esposizione ad antracicline
  • Compromissione miocardica per qualsiasi causa che comporti insufficienza cardiaca come determinato dai criteri di New York (NY) Heart Association (classe III o IV)
  • Capacità di diffusione corretta del polmone per monossido di carbonio (DLCOc) < 40% o volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 50%
  • Bisogno di ossigeno supplementare
• Infezione sistemica attiva fungina, batterica, virale o di altro tipo, a meno che non sia in corso di trattamento con antimicrobici e/o sia controllata o stabile (ad es. se una terapia specifica ed efficace non è disponibile/fattibile o desiderata [ad es. epatite virale cronica, virus dell'immunodeficienza umana (HIV)])
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o allattamento
• Pazienti con incapacità di accettare trasfusioni di sangue
• Incapacità di fornire il consenso informato o incapacità di rispettare il protocollo di trattamento, comprese cure di supporto adeguate, follow-up e test
• Qualsiasi altra condizione che potrebbe causare un rischio per i pazienti se partecipano allo studio