CPX-351 versus transplante imediato de células-tronco para o tratamento de cânceres mielóides de alto grau com doença residual mensurável

Critério de inclusão:

• Leucemia mielóide aguda (LMA) exceto leucemia promielocítica aguda (APL), síndrome mielodisplásica com excesso de blastos-2 (MDS-EB2) ou outra neoplasia mielóide de alto risco (>= 10% de blastos no sangue ou medula), tendo concluído pelo menos um ciclo de quimioterapia destinado a induzir a remissão

• Os indivíduos devem ter MRD, definido como a presença da doença original detectada por citometria de fluxo multiparâmetro e avaliação citogenética/molecular dentro de 90 dias após a quimioterapia destinada a induzir a remissão:

  • Células anormais identificadas por citometria de fluxo multiparâmetro, presentes em uma frequência entre 0% e 5% do total de células nucleadas, julgadas na opinião do hematopatologista como representando a presença contínua de células malignas
  • Cariótipo anormal; presente em qualquer número de células metafásicas
  • Hibridização in-situ de fluorescência anormal; julgado na opinião do hematopatologista para representar a presença contínua de células malignas
  • A presença de qualquer mutação associada à leucemia detectada por sequenciamento de DNA, exceto mutações em DNMT3A, TET2 ou ASXL1. Isso inclui (mas não está limitado a) os seguintes genes: CBL (CDS), CSF3R (exons 14, 15, 17), EZH2 (exons 15-20), FBXW7 (CDS), FGFR1 (exons 4, 11-17, parcial 18), FLT3 (p.D835H), GATA1 (exons 2-3), GATA2 (exons 3-5), HRAS (exon 1-2), IDH1(p.R132), IDH2 (exon 4), JAK2 ( exon 12, 14, 16), KIT (8-18), KMT2A (CDS), KRAS (CDS), MAP2K1 (exons 2, 3, 6), MPL (exon 10), MYD88 (exon 3-5), NOTCH1 (exons 20, 26, 27), NPM1 (exon 12), NRAS (CDS), PDGFRA (exons 12-18), PHF6 (CDS), PTEN (CDS), RB1 (CDS), RUNX1 (exon 4-8) , SF3B1 (exon 14-16), SRSF2 (exon 1), STAG2 (CDS), STAT3 (exons 20-21), TP53 (CDS), U2AF1 (exons 2, 6), WT1 (CDS) e ZRSR2 (CDS )

• Terapia prévia permitida:

  • Para os fins deste estudo, a quimioterapia intensiva incluirá os regimes listados abaixo. Regimes adicionais podem ser incluídos a critério do investigador principal (PI) do estudo

    • Qualquer esquema incluindo citarabina na dose de 100 mg/m^2/dia por pelo menos 7 dias e uma antraciclina em qualquer dose +/- gemtuzumabe ozogamicina (GO)
    • Qualquer regime incluindo citarabina em uma dose de pelo menos 100 mg/m^2/dia por pelo menos 5 dias e um análogo de purina em qualquer dose (p. clofarabina, fludarabina, cladribina) +/- GO
• Capacidade de entender e assinar voluntariamente um documento de consentimento informado (TCLE) por escrito
• Ausência de doença concomitante com probabilidade de sobrevida < 1 ano
• Medicamente apto, definido como uma pontuação de mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) de =< 13,1 calculada de acordo com Walter et al, Journal of Clinical Oncology (JCO) 2011
• Além disso, os indivíduos devem ser elegíveis na opinião de seu médico assistente para transplante alogênico
• Bilirrubina = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que a elevação seja devido à síndrome de Gilbert ou hemólise (dentro de 14 dias do início do estudo [a menos que indicado de outra forma] para ser incluído no estudo)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 40% avaliada por varredura de aquisição múltipla (MUGA), ecocardiografia ou outra modalidade de diagnóstico apropriada dentro de 12 meses após a inscrição, sem evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva descompensada
• Depuração de creatinina de >= 30 mL/min medido pela equação de Cockcroft Gault (dentro de 14 dias do início do estudo [a menos que indicado de outra forma] para ser incluído no estudo)
• Consentimento de pacientes do sexo feminino com teste de gravidez de soro ou urina negativo para usar um método de contracepção clinicamente aceitável durante todo o período do estudo e por 6 meses após a última dose de CPX-351
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma por 6 meses após a última dose de CPX-351 e devem usar contracepção adequada durante todo o período do estudo e por 6 meses após a última dose de CPX-351
• Os pacientes inscritos neste estudo devem pretender completar os tratamentos descritos e devem ser elegíveis na opinião do médico assistente para transplante alogênico
• Os pacientes devem ter um cuidador capaz de fornecer cuidados pós-HCT, que estará presente assim que a terapia de condicionamento começar
• O documento de consentimento informado (TCLE) deve ser assinado e datado pelo sujeito ou pelo representante legalmente autorizado do sujeito se o sujeito não puder assinar

Critério de exclusão:

• Transplante alogênico de células hematopoiéticas mieloablativas em até 6 meses
• Transplante autólogo de células hematopoiéticas em até 6 meses

• Hipersensibilidade conhecida ao CPX-351

  • Os pacientes podem não ter hipersensibilidade conhecida a CPX-351, daunorrubicina, citarabina ou produtos lipossomais
• Tratamento prévio com dois ou mais ciclos de CPX-351
• Tratamento nos últimos 30 dias de outros agentes antineoplásicos em investigação

• Evidências de disfunção orgânica que provavelmente impedem o transplante seguro, incluindo o seguinte:

  • Doença arterial coronariana sintomática ou arritmia não controlada nos últimos 3 meses e desde a exposição mais recente à antraciclina
  • Insuficiência miocárdica de qualquer causa, resultando em insuficiência cardíaca, conforme determinado pelos critérios da New York (NY) Heart Association (classe III ou IV)
  • Capacidade de difusão pulmonar corrigida para monóxido de carbono (DLCOc) < 40% ou volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) < 50%
  • Necessidade de oxigênio suplementar
• Infecção fúngica sistêmica ativa, bacteriana, viral ou outra, a menos que sob tratamento com antimicrobianos e/ou controlada ou estável (por exemplo, se uma terapia específica e eficaz não estiver disponível/viável ou desejada [por exemplo hepatite viral crônica, vírus da imunodeficiência humana (HIV)])
• Pacientes do sexo feminino grávidas, amamentando ou amamentando
• Pacientes com incapacidade de aceitar transfusões de sangue
• Incapacidade de dar consentimento informado ou incapacidade de cumprir o protocolo de tratamento, incluindo cuidados de suporte apropriados, acompanhamento e testes
• Qualquer outra condição que possa causar risco aos pacientes se eles participarem do estudo