CPX-351 по сравнению с немедленной трансплантацией стволовых клеток для лечения миелоидного рака высокой степени злокачественности с измеримым остаточным заболеванием

Критерии включения:

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), отличный от острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), миелодиспластический синдром с избытком бластов-2 (МДС-ЕВ2) или другое миелоидное новообразование высокого риска (>= 10% бластов в крови или костном мозге), завершившееся по крайней мере, один цикл химиотерапии, предназначенный для индукции ремиссии

• Субъекты должны иметь МОБ, определяемую как наличие исходного заболевания, обнаруженного с помощью многопараметрической проточной цитометрии и цитогенетической/молекулярной оценки в течение 90 дней после химиотерапии, предназначенной для индукции ремиссии:

  • Аномальные клетки, выявленные с помощью многопараметрической проточной цитометрии, присутствуют с частотой от 0% до 5% от общего числа ядерных клеток, что, по мнению гематолога, свидетельствует о продолжающемся присутствии злокачественных клеток.
  • Аномальный кариотип; присутствует в любом количестве метафазных клеток
  • Аномальная флуоресцентная гибридизация in situ; по мнению гематолога, представляет продолжающееся присутствие злокачественных клеток
  • Наличие любой связанной с лейкемией мутации, обнаруженной с помощью секвенирования ДНК, за исключением мутаций в DNMT3A, TET2 или ASXL1. Сюда входят (но не ограничиваются ими) следующие гены: CBL (CDS), CSF3R (экзоны 14, 15, 17), EZH2 (экзоны 15–20), FBXW7 (CDS), FGFR1 (экзоны 4, 11–17, частичный 18), FLT3 (p.D835H), GATA1 (экзоны 2-3), GATA2 (экзоны 3-5), HRAS (экзон 1-2), IDH1(p.R132), IDH2 (экзон 4), JAK2 ( экзон 12, 14, 16), KIT (8-18), KMT2A (CDS), KRAS (CDS), MAP2K1 (экзоны 2, 3, 6), MPL (экзон 10), MYD88 (экзон 3-5), NOTCH1 (экзоны 20, 26, 27), NPM1 (экзон 12), NRAS (CDS), PDGFRA (экзоны 12-18), PHF6 (CDS), PTEN (CDS), RB1 (CDS), RUNX1 (экзон 4-8) , SF3B1 (экзон 14–16), SRSF2 (экзон 1), STAG2 (CDS), STAT3 (экзоны 20–21), TP53 (CDS), U2AF1 (экзоны 2, 6), WT1 (CDS) и ZRSR2 (CDS). )

• Допустимая предшествующая терапия:

  • Для целей данного исследования интенсивная химиотерапия будет включать схемы, перечисленные ниже. Дополнительные схемы могут быть включены по усмотрению главного исследователя исследования (PI).

    • Любая схема, включающая цитарабин в дозе 100 мг/м^2/сут в течение не менее 7 дней и антрациклин в любой дозе +/- гемтузумаб озогамицин (ГО)
    • Любая схема, включающая цитарабин в дозе не менее 100 мг/м2/сут в течение не менее 5 дней и аналог пурина в любой дозе (например, клофарабин, флударабин, кладрибин) +/- ГО
• Способность понимать и добровольно подписывать письменный документ информированного согласия (ICF)
• Отсутствие сопутствующего заболевания с вероятной выживаемостью < 1 года
• Пригодность с медицинской точки зрения, определяемая как связанная с лечением смертность (TRM) = < 13,1, рассчитанная в соответствии с Walter et al, Journal of Clinical Oncology (JCO) 2011 г.
• Кроме того, по мнению лечащего врача, субъекты должны иметь право на аллогенную трансплантацию.
• Билирубин = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если не считается, что повышение связано с синдромом Жильбера или гемолизом (в течение 14 дней после начала исследования [если не указано иное] для включения в исследование)
• Фракция выброса левого желудочка >= 40%, оцененная с помощью множественного сканирования с синхронизированным сканированием (MUGA), эхокардиографии или другого соответствующего диагностического метода в течение 12 месяцев после включения в исследование без клинических признаков декомпенсации застойной сердечной недостаточности.
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин, измеренный по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 14 дней после начала исследования [если не указано иное] для включения в исследование)
• Согласие пациенток с отрицательным результатом теста на беременность в сыворотке или моче использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы CPX-351.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы воздерживаться от донорства спермы в течение 6 месяцев после последней дозы CPX-351 и должны использовать адекватную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы CPX-351.
• Пациенты, включенные в это исследование, должны иметь намерение завершить описанное лечение и, по мнению лечащего врача, иметь право на аллогенную трансплантацию.
• У пациентов должен быть опекун, способный обеспечить уход после HCT, который будет присутствовать после начала кондиционирования.
• Документ об информированном согласии (ICF) должен быть подписан и датирован субъектом или законным представителем субъекта, если субъект не может подписать

Критерий исключения:

• Аллогенная миелоаблативная трансплантация гемопоэтических клеток в течение 6 мес.
• Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток в течение 6 мес.

• Известная гиперчувствительность к CPX-351

  • Пациенты могут не иметь известной гиперчувствительности к CPX-351, даунорубицину, цитарабину или липосомальным продуктам.
• Предшествующее лечение двумя или более циклами CPX-351
• Лечение в течение последних 30 дней другими исследуемыми противоопухолевыми препаратами

• Доказательства органной дисфункции, которые могут препятствовать безопасной трансплантации, включая следующее:

  • Симптоматическая ишемическая болезнь сердца или неконтролируемая аритмия в течение предшествующих 3 месяцев и с момента последнего применения антрациклинов
  • Нарушение миокарда любой причины, приводящее к сердечной недостаточности, согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс III или IV)
  • Скорректированная диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCOc) < 40% или объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50%
  • Потребность в дополнительном кислороде
• Активная системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, за исключением случаев лечения противомикробными препаратами и/или контролируемой или стабильной (например, если специфическая эффективная терапия недоступна/выполнима или нежелательна [например, хронический вирусный гепатит, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)])
• Пациенты женского пола, которые беременны, кормят грудью или кормят грудью
• Пациенты с невозможностью принимать переливание крови
• Неспособность дать информированное согласие или неспособность соблюдать протокол лечения, включая надлежащую поддерживающую терапию, последующее наблюдение и анализы.
• Любое другое состояние, которое может вызвать риск для пациентов, если они будут участвовать в исследовании.