CPX-351 versus onmiddellijke stamceltransplantatie voor de behandeling van hooggradige myeloïde kankers met meetbare restziekte

Inclusiecriteria:

• Acute myeloïde leukemie (AML) anders dan acute promyelocytische leukemie (APL), myelodysplastisch syndroom met overtollig blasten-2 (MDS-EB2), of een ander myeloïde neoplasma met een hoog risico (>= 10% blasten in het bloed of beenmerg), ten minste één cyclus chemotherapie bedoeld om remissie te induceren

• Proefpersonen moeten MRD hebben, gedefinieerd als de aanwezigheid van de oorspronkelijke ziekte die wordt gedetecteerd door flowcytometrie met meerdere parameters en cytogenetische/moleculaire beoordeling binnen 90 dagen na chemotherapie bedoeld om remissie te induceren:

  • Abnormale cellen geïdentificeerd door multiparameter flowcytometrie, aanwezig met een frequentie tussen 0% en 5% van het totale aantal cellen met kern, naar de mening van de hematopatholoog gezien als de aanhoudende aanwezigheid van kwaadaardige cellen
  • Abnormaal karyotype; aanwezig in een willekeurig aantal metafasecellen
  • Abnormale fluorescentie in-situ hybridisatie; beoordeeld naar de mening van de hematopatholoog om de aanhoudende aanwezigheid van kwaadaardige cellen te vertegenwoordigen
  • De aanwezigheid van een leukemie-geassocieerde mutatie zoals gedetecteerd door DNA-sequencing, behalve mutaties in DNMT3A, TET2 of ASXL1. Dit omvat (maar is niet beperkt tot) de volgende genen: CBL (CDS), CSF3R (exons 14, 15, 17), EZH2 (exons 15-20), FBXW7 (CDS), FGFR1 (exons 4, 11-17, gedeeltelijk 18), FLT3 (p.D835H), GATA1 (exons 2-3), GATA2 (exons 3-5), HRAS (exon 1-2), IDH1(p.R132), IDH2 (exon 4), JAK2 ( exon 12, 14, 16), KIT (8-18), KMT2A (CDS), KRAS (CDS), MAP2K1 (exons 2, 3, 6), MPL (exon 10), MYD88 (exon 3-5), NOTCH1 (exons 20, 26, 27), NPM1 (exon 12), NRAS (CDS), PDGFRA (exons 12-18), PHF6 (CDS), PTEN (CDS), RB1 (CDS), RUNX1 (exon 4-8) , SF3B1 (exon 14-16), SRSF2 (exon 1), STAG2 (CDS), STAT3 (exons 20-21), TP53 (CDS), U2AF1 (exons 2, 6), WT1 (CDS) en ZRSR2 (CDS )

• Toegestane voorafgaande therapie:

  • Voor de doeleinden van deze studie omvat intensieve chemotherapie de hieronder vermelde regimes. Aanvullende regimes kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)

    • Elk regime inclusief cytarabine in een dosis van 100 mg/m^2/dag gedurende ten minste 7 dagen en een anthracycline in elke dosis +/- gemtuzumab ozogamicine (GO)
    • Elke behandeling met cytarabine in een dosis van ten minste 100 mg/m²/dag gedurende ten minste 5 dagen en een purine-analoog in elke dosis (bijv. clofarabine, fludarabine, cladribine) +/- GO
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument (ICF) te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen
• Afwezigheid van een bijkomende ziekte met een waarschijnlijke overleving van < 1 jaar
• Medisch geschikt, gedefinieerd als een behandelingsgerelateerde mortaliteitsscore (TRM) van =< 13,1 berekend volgens Walter et al, Journal of Clinical Oncology (JCO) 2011
• Bovendien moeten proefpersonen volgens de mening van hun behandelend arts in aanmerking komen voor allogene transplantatie
• Bilirubine =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij men vermoedt dat een verhoging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of hemolyse (binnen 14 dagen na aanvang van de studie [tenzij anders vermeld] om in de studie te worden opgenomen)
• Linker ventriculaire ejectiefractie >= 40% beoordeeld door multiple gated acquisitie scan (MUGA), echocardiografie of andere geschikte diagnostische modaliteit binnen 12 maanden na inschrijving zonder klinisch bewijs van gedecompenseerd congestief hartfalen
• Creatinineklaring van >= 30 ml/min zoals gemeten met de Cockcroft Gault-vergelijking (binnen 14 dagen na aanvang van de studie [tenzij anders vermeld] om deel te nemen aan de studie)
• Toestemming van vrouwelijke patiënten met een negatieve zwangerschapstest in serum of urine om een ​​medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis CPX-351
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn af te zien van spermadonatie gedurende 6 maanden na de laatste dosis CPX-351 en moeten adequate anticonceptie gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis CPX-351
• Patiënten die deelnemen aan deze studie moeten de intentie hebben om de beschreven behandelingen te voltooien en moeten volgens de behandelend arts in aanmerking komen voor allogene transplantatie
• Patiënten moeten een verzorger hebben die post-HCT-zorg kan verlenen en die aanwezig zal zijn zodra de conditioneringstherapie begint
• Het geïnformeerde toestemmingsdocument (ICF) moet worden ondertekend en gedateerd door de proefpersoon of door de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de proefpersoon als de proefpersoon niet kan ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Allogene myeloablatieve hematopoietische celtransplantatie binnen 6 maanden
• Autologe hematopoietische celtransplantatie binnen 6 maanden

• Bekende overgevoeligheid voor CPX-351

  • Patiënten hebben mogelijk geen bekende overgevoeligheid voor CPX-351, daunorubicine, cytarabine of liposomale producten
• Voorafgaande behandeling met twee of meer cycli van CPX-351
• Behandeling binnen de laatste 30 dagen van andere antineoplastische middelen in onderzoek

• Bewijs van orgaandisfunctie die een veilige transplantatie waarschijnlijk in de weg staat, waaronder de volgende:

  • Symptomatische coronaire hartziekte of ongecontroleerde aritmie in de afgelopen 3 maanden en sinds de meest recente blootstelling aan anthracycline
  • Beschadiging van het myocard, ongeacht de oorzaak, resulterend in hartfalen zoals bepaald door de New York (NY) Heart Association Criteria (klasse III of IV)
  • Gecorrigeerde diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCOc) < 40% of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50%
  • Behoefte aan extra zuurstof
• Actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie, tenzij onder behandeling met antimicrobiële middelen en/of gecontroleerd of stabiel (bijv. als specifieke, effectieve therapie niet beschikbaar/haalbaar of gewenst is [bijv. chronische virale hepatitis, humaan immunodeficiëntievirus (hiv)])
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven
• Patiënten met een onvermogen om bloedtransfusies te accepteren
• Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven, of niet in staat om te voldoen aan het behandelprotocol, inclusief passende ondersteunende zorg, follow-up en tests
• Elke andere aandoening die een risico zou vormen voor patiënten als ze aan het onderzoek zouden deelnemen