PanACEA DElpazolid Dossökning och kombinationsutveckling (DECODE) (DECODE)

Inklusionskriterier:

1. Ge skriftligt, informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade procedurer inklusive HIV-testning.
2. Man eller kvinna, mellan 18 och 65 år, inklusive.
3. Kroppsvikt mellan 40 och 90 kg, inklusive.
4. Nydiagnostiserad, tidigare obehandlad, läkemedelskänslig lung-TB: förekomst av MTB-komplex och snabba molekylära testresultat som bekräftar känslighet för RIF och INH såsom GeneXpert och/eller HAIN MTBDR plus.
5. En lungröntgen (ej äldre än 2 veckor) som, enligt Utredarens uppfattning, är förenlig med TB.
6. Sputumpositivt vid mikroskopi från koncentrerat sputum för syrafasta baciller på minst ett sputumprov (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalan).
7. Deltagaren är villig att avstå från konsumtion av livsmedel med hög tyraminhalt under den period då studiemedicinen tas (se bilaga, avsnitt 20.2, sidan 92).

8. Deltagaren kan antingen inte bli gravid/far barn OCH/ELLER hans/hennes partner kan inte bli gravid/far barn OCH/ELLER de kommer att samtycka till att använda effektiva preventivmetoder när de deltar i heterosexuellt samlag, enligt definitionen nedan:

   a. Icke-fertil ålder: i. Kvinnlig deltagare/sexpartner till manlig deltagare: Bilateral ooforektomi och/eller hysterektomi eller bilateral äggledarligation för mer än 12 månader sedan och/eller har varit postmenopausal utan menstruation under minst 12 månader i följd ii. Manlig deltagare/sexpartner till kvinnlig deltagare: Vasektomerad eller har genomgått en bilateral orkidektomi minst tre månader före screening iii. Manliga deltagare som har en gravid kvinnlig partner eller en manlig sexpartner: Minst en barriärmetod måste användas i detta fall. b. Effektiva preventivmetoder: i. Kvinnliga deltagare: Två metoder, inklusive metoder som patientens sexpartner(ar) använder. Minst en måste vara en barriärmetod. Preventivmedel måste användas i minst 12 veckor efter den sista dosen av DZD. ii. Manliga deltagare: Två metoder, inklusive metoder som patientens kvinnliga sexpartner(ar) använder. Minst en måste vara en barriärmetod. Effektiv preventivmedel måste säkerställas i minst 16 veckor efter den sista dosen av DZD.

Obs: enbart hormonbaserad preventivmedel kanske inte är tillförlitlig när du tar RIF under fortsättningsfasen; därför kan inte enbart hormonbaserade preventivmedel användas av kvinnliga deltagare/kvinnliga partner till manliga deltagare för att förhindra graviditet.

Exklusions kriterier:

1. Omständigheter som ger upphov till tvivel om fritt, oinskränkt samtycke till studiedeltagande (t.ex. fånge eller mentalt handikappad person)
2. Dåligt allmäntillstånd där förseningar i behandlingen inte kan tolereras eller dödsfall inom fyra månader är sannolikt.
3. Dåligt socialt tillstånd som skulle göra det osannolikt att patienten skulle kunna fullfölja uppföljningen
4. Patienten är gravid eller ammar.

5. Patienten är infekterad med HIV med ett CD4-antal <220 celler/mm3. Om >220 celler/mm3 inkluderas patienter endast om något av följande är tillämpligt:

   • Patienten är antiretroviral (ARV) naiv och kan skjuta upp påbörjandet av HIV-behandling i 2 månader efter att prövningen har startat och sedan begränsa regimerna till de som innehåller dolutegravir (se avsnitt 12.6.2 på ARV) eller Patienten har erfarenhet av ARV (har varit på ARV i minst 5 månader) och kan byta till en dolutegravir-baserad regim.
   • Patienten behandlas med nukleosidiska omvänt transkriptashämmare (tillåts som samtidig medicinering).
   • Patienten behandlas med proteashämmare som en del av antiretrovirala behandlingsregimer, som kommer att stoppas minst 3 dagar innan studiebehandlingen startar (WK01, dag 1) för att en patient ska vara berättigad.
   • Patienten behandlas med Efavirenz som en del av antiretrovirala behandlingsregimer som skulle behöva avbrytas 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas (WK00, dag 01) för att en patient ska vara berättigad.
6. Patienten har en känd intolerans mot något av studieläkemedlen eller åtföljande störningar eller tillstånd för vilka studieläkemedel eller vanlig TB-behandling är kontraindicerad

7. Patienten har en historia av, eller aktuella bevis på kliniskt relevanta kardiovaskulära metabola, gastrointestinala, neurologiska, psykiatriska eller endokrina sjukdomar, malignitet eller något annat tillstånd som kommer att påverka behandlingssvar, studieföljsamhet eller överlevnad enligt utredarens bedömning, särskilt:

   1. Neuropati eller betydande psykiatrisk störning som depression eller schizofreni; speciellt om behandling för dessa någonsin har behövts eller förväntas behövas
   2. Kliniskt signifikanta bevis på extrapulmonell TB (t.ex. miliär TB, TB meningit, men inte begränsad lymfkörtelinblandning)
   3. Andra allvarliga lungtillstånd än TB, eller betydande andningsförsämring enligt utredarens gottfinnande
   4. Någon diabetes mellitus
   5. Kardiovaskulära sjukdomar såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonell hypertoni
   6. Arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck på ≥90 mmHg vid två tillfällen under screening).
   7. Långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig död av okänd eller hjärtrelaterad orsak
   8. Alkohol eller annat drogmissbruk som är tillräckligt för att väsentligt äventyra patientens säkerhet eller samarbete, som inkluderar substanser som är förbjudna enligt protokollet eller som har lett till betydande organskador efter utredarens gottfinnande.

8. Något av följande laboratoriefynd vid screening:

   1. Serumaminoaspartattransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALAT) >3 gånger den övre normalgränsen (ULN),
   2. Alkaliskt fosfatas i serum eller y-glutamyltransferas > 2,5x ULN,
   3. Total bilirubinnivå i serum >1,5x ULN
   4. Beräknad kreatininclearance (eCrCl; med Cockroft och Gault-formeln [57] lägre än 30 ml/min.
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hemoglobinnivå <7,0 g/dl
   7. Trombocytantal <50 000/mm3
   8. Serumkalium under den lägre normalnivån för laboratoriet
   9. Blodsocker vid screening på mindre än 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. EKG-fynd i screening-EKG: (ett eller flera):

   1. QTcF på >0,450 s
   2. Atrioventrikulärt (AV) block med PR-intervall > 0,20 s,
   3. QRS-komplex > 120 millisekunder
   4. Alla andra förändringar i EKG som är kliniskt relevanta enligt prövarens bedömning

10. Begränsad medicinering:

    1. Behandling med något annat prövningsläkemedel inom 1 månad före inskrivning eller inskrivning i andra kliniska (interventions)prövningar under deltagande.
    2. Tidigare anti-TB-behandling med läkemedel som är verksamma mot MTB under de senaste 3 månaderna före screening.

    3. Kan inte eller vill följa kraven för begränsad medicinering eller har tagit begränsad medicinering enligt beskrivningen i avsnitt 12.6, sidan 58. Begränsad medicinering inkluderar följande läkemedelsklasser:

       • Andra läkemedel mot tuberkulos än studieläkemedel
       • Medicin som sänker tröskeln för epileptiska anfall
       • Medicin som förlänger QTc-intervallet
       • Läkemedel som påverkar monoaminooxidas eller serotoninmetabolism
       • CYP 450-hämmare eller inducerare, inklusive grapefruktinnehållande livsmedel/drycker och johannesört