PanACEA DElpazolid Dose-finding and COMbination Development (DECODE) (DECODE)

Inclusiecriteria:

1. Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle proefgerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.
2. Man of vrouw, tussen de 18 en 65 jaar oud.
3. Lichaamsgewicht tussen 40 en 90 kg, inclusief.
4. Nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde, geneesmiddelgevoelige longtuberculose: aanwezigheid van MTB-complex en snelle moleculaire tests bevestigen de gevoeligheid voor RIF en INH zoals GeneXpert en/of HAIN MTBDR plus.
5. Een thoraxfoto (niet ouder dan 2 weken) die naar het oordeel van de onderzoeker in overeenstemming is met tbc.
6. Sputum positief bij microscopie van geconcentreerd sputum voor zuurvaste bacillen op ten minste één sputummonster (ten minste 1+ op de IUATLD/WHO-schaal).
7. De deelnemer is bereid af te zien van de consumptie van voedsel met een hoog tyraminegehalte gedurende de periode dat de studiemedicatie wordt ingenomen (zie bijlage, paragraaf 20.2, pagina 92).

8. De deelnemer is ofwel niet in staat om kinderen te verwekken/verwekken EN/OF zijn/haar partner is niet in staat om kinderen te verwekken/verwekken EN/OF ze zullen instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden bij heteroseksuele gemeenschap, zoals hieronder gedefinieerd:

   a. Niet-vruchtbaar potentieel: i. Vrouwelijke deelnemer/seksuele partner van mannelijke deelnemer: Bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie of bilaterale tubaligatie meer dan 12 maanden geleden en/of postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden ii. Mannelijke deelnemer/seksuele partner van vrouwelijke deelnemer: Gevasectomeerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie ondergaan iii. Mannelijke deelnemers met een zwangere vrouwelijke partner of een mannelijke seksuele partner: in dit geval moet er minimaal één barrièremethode worden gebruikt. b. Effectieve anticonceptiemethoden: i. Vrouwelijke deelnemers: Twee methoden, waaronder methoden die de seksuele partner(s) van de patiënt gebruiken. Ten minste één moet een barrièremethode zijn. Anticonceptie moet worden toegepast gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis DZD. ii. Mannelijke deelnemers: Twee methoden, waaronder methoden die de vrouwelijke seksuele partner(s) van de patiënt gebruiken. Ten minste één moet een barrièremethode zijn. Effectieve anticonceptie moet gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis DZD worden gegarandeerd.

Opmerking: anticonceptie op basis van hormonen alleen is mogelijk niet betrouwbaar bij gebruik van RIF tijdens de voortzettingsfase; daarom kunnen alleen op hormonen gebaseerde anticonceptiva niet worden gebruikt door vrouwelijke deelnemers/vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers om zwangerschap te voorkomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Omstandigheden die twijfel doen ontstaan ​​over vrije, onbeperkte toestemming voor deelname aan het onderzoek (bijv. gevangene of verstandelijk gehandicapte)
2. Slechte algemene toestand waarbij uitstel van behandeling niet kan worden getolereerd of overlijden binnen vier maanden waarschijnlijk is.
3. Slechte sociale toestand waardoor het onwaarschijnlijk is dat de patiënt de follow-up kan voltooien
4. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.

5. De patiënt is geïnfecteerd met HIV met een CD4-telling <220 cellen/mm3. Als >220 cellen/mm3, worden patiënten alleen opgenomen als een van de volgende situaties van toepassing is:

   • De patiënt is antiretroviraal (ARV)-naïef en kan de aanvang van de hiv-behandeling tot 2 maanden na aanvang van de studie uitstellen en vervolgens de regimes beperken tot die met dolutegravir (zie rubriek 12.6.2). op ARV's) of De patiënt heeft ervaring met ARV (heeft minimaal 5 maanden ARV's gebruikt) en kan overstappen op een op dolutegravir gebaseerd regime.
   • De patiënt wordt behandeld met nucleosidische reverse transcriptaseremmers (zijn toegestaan ​​als gelijktijdige medicatie).
   • De patiënt wordt behandeld met proteaseremmers als onderdeel van antiretrovirale behandelingsregimes, die ten minste 3 dagen voor aanvang van de studiebehandeling (WK01, dag 1) worden stopgezet om een ​​patiënt in aanmerking te laten komen.
   • De patiënt wordt behandeld met Efavirenz als onderdeel van antiretrovirale behandelingsschema's die 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling (WK00, dag 01) moeten worden stopgezet om een ​​patiënt in aanmerking te laten komen.
6. De patiënt heeft een bekende intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of bijkomende aandoeningen of aandoeningen waarvoor onderzoeksgeneesmiddelen of standaard tbc-behandeling gecontra-indiceerd zijn

7. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van, of actueel bewijs van, klinisch relevante cardiovasculaire metabole, gastro-intestinale, neurologische, psychiatrische of endocriene aandoeningen, maligniteit of enige andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de behandelingsrespons, therapietrouw of overleving zal beïnvloeden, met name:

   1. Neuropathie of een ernstige psychiatrische stoornis zoals depressie of schizofrenie; vooral als behandeling daarvoor ooit nodig is geweest of naar verwachting nodig zal zijn
   2. Klinisch significant bewijs van extrapulmonale tuberculose (bijv. miliaire tbc, tbc-meningitis, maar niet beperkte betrokkenheid van de lymfeklieren)
   3. Andere ernstige longaandoeningen dan tuberculose, of significante ademhalingsstoornissen naar het oordeel van de onderzoeker
   4. Elke diabetes mellitus
   5. Hart- en vaatziekten zoals een hartinfarct, hartfalen, coronaire hartziekte, aritmie, tachyaritmie of pulmonale hypertensie
   6. Arteriële hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk van ≥90 mmHg tweemaal tijdens screening).
   7. Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotseling overlijden met onbekende of cardiale oorzaak
   8. Alcohol- of ander drugsmisbruik dat voldoende is om de veiligheid of medewerking van de patiënt aanzienlijk in gevaar te brengen, waaronder substanties die volgens het protocol verboden zijn, of dat naar het oordeel van de onderzoeker tot aanzienlijke orgaanschade heeft geleid.

8. Een van de volgende laboratoriumbevindingen bij screening:

   1. Serum amino-aspartaattransferase (AST) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) >3x de bovengrens van normaal (ULN),
   2. Serum alkalische fosfatase of y-glutamyltransferase > 2,5x de ULN,
   3. Serum totaal bilirubinegehalte >1,5x de ULN
   4. Geschatte creatinineklaring (eCrCl; met de formule van Cockroft en Gault [57] lager dan 30 ml/min
   5. Serumalbumine < 2,8 mg/dl
   6. Hemoglobinegehalte <7,0 g/dl
   7. Aantal bloedplaatjes <50.000/mm3
   8. Serumkalium onder het laagste niveau van normaal voor het laboratorium
   9. Bloedglucose bij screening van minder dan 70 mg/dl (3,9 mmol/l)

9. ECG-bevindingen in het screenings-ECG: (een of meer):

   1. QTcF van >0,450 s
   2. Atrioventriculair (AV) blok met PR-interval > 0,20 s,
   3. QRS-complex > 120 milliseconden
   4. Alle andere veranderingen in het ECG die klinisch relevant zijn naar goeddunken van de onderzoeker

10. Beperkte medicatie:

    1. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving of inschrijving in andere klinische (interventie)studies tijdens deelname.
    2. Eerdere antitbc-behandeling met geneesmiddelen die actief zijn tegen MTB in de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening.

    3. Niet in staat of bereid om zich te houden aan de vereisten met betrekking tot beperkte medicatie of beperkte medicatie hebben gebruikt zoals beschreven in paragraaf 12.6, pagina 58. Beperkte medicatie omvat de volgende medicijnklassen:

       • Anti-tbc-medicijnen anders dan studiemedicijnen
       • Medicatie die de drempel voor epileptische aanvallen verlaagt
       • Medicatie die het QTc-interval verlengt
       • Geneesmiddelen die het metabolisme van monoaminooxidase of serotonine beïnvloeden
       • CYP 450-remmers of -inductoren, waaronder grapefruitbevattende voedingsmiddelen/dranken en sint-janskruid