PanACEA DElpazolid Recherche de dose et développement de combinaisons (DECODE) (DECODE)

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
2. Homme ou femme, âgé de 18 à 65 ans inclus.
3. Poids corporel compris entre 40 et 90 kg inclus.
4. Tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments nouvellement diagnostiquée, non traitée auparavant : présence du complexe MTB et résultats de tests moléculaires rapides confirmant la sensibilité au RIF et à l'INH tels que GeneXpert et/ou HAIN MTBDR plus.
5. Une radiographie pulmonaire (pas plus de 2 semaines) qui, de l'avis de l'enquêteur, est compatible avec la tuberculose.
6. Crachat positif au microscope à partir de crachats concentrés pour les bacilles acido-résistants sur au moins un échantillon de crachats (au moins 1+ sur l'échelle UICTMR/OMS).
7. Le participant est prêt à renoncer à la consommation d'aliments riches en tyramine pendant la période de prise des médicaments à l'étude (voir annexe, section 20.2, page 92).

8. Le participant est soit incapable de concevoir/engendrer des enfants ET/OU son partenaire est incapable de concevoir/engendrer des enfants ET/OU il consentira à utiliser des méthodes de contraception efficaces lors de rapports hétérosexuels, tels que définis ci-dessous :

   un. Potentiel de non-procréation : i. Participante/partenaire sexuelle du participant masculin : ovariectomie bilatérale et/ou hystérectomie ou ligature bilatérale des trompes il y a plus de 12 mois et/ou postménopause sans menstruation depuis au moins 12 mois consécutifs ii. Participant masculin/partenaire sexuel de la participante : vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage iii. Participants masculins ayant une partenaire féminine enceinte ou un partenaire sexuel masculin : au moins une méthode de barrière doit être utilisée dans ce cas. b. Méthodes de contraception efficaces : i. Participants féminins : deux méthodes, y compris les méthodes utilisées par le(s) partenaire(s) sexuel(s) du patient. Au moins une doit être une méthode barrière. La contraception doit être pratiquée au moins jusqu'à 12 semaines après la dernière dose de DZD. ii. Participants masculins : deux méthodes, y compris les méthodes utilisées par la ou les partenaires sexuelles féminines du patient. Au moins une doit être une méthode barrière. Une contraception efficace doit être assurée pendant au moins 16 semaines après la dernière dose de DZD.

Remarque : la contraception hormonale seule peut ne pas être fiable lors de la prise de RIF pendant la phase de continuation ; par conséquent, les contraceptifs hormonaux seuls ne peuvent pas être utilisés par les participantes/partenaires féminines des participants masculins pour prévenir une grossesse.

Critère d'exclusion:

1. Circonstances qui soulèvent des doutes quant au consentement libre et sans contrainte à la participation à l'étude (par ex. détenu ou handicapé mental)
2. Mauvais état général où un retard de traitement ne peut être toléré ou la mort dans les quatre mois est probable.
3. Mauvaise condition sociale qui rendrait peu probable que le patient puisse terminer son suivi
4. La patiente est enceinte ou allaite.

5. Le patient est infecté par le VIH avec un taux de CD4 <220 cellules/mm3. Si > 220 cellules/mm3, les patients seront inclus uniquement si l'une des conditions suivantes s'applique :

   • Le patient n'a jamais reçu d'antirétroviraux (ARV) et peut différer le début du traitement anti-VIH de 2 mois après le début de l'essai, puis restreindre les schémas thérapeutiques à ceux contenant du dolutégravir (voir rubrique 12.6.2 sous ARV) ou Le patient est déjà sous ARV (il est sous ARV depuis au moins 5 mois) et capable de passer à un traitement à base de dolutégravir.
   • Le patient est traité avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (sont autorisés comme médicaments concomitants).
   • Le patient est traité avec des inhibiteurs de protéase dans le cadre de schémas thérapeutiques antirétroviraux, qui seront arrêtés au moins 3 jours avant le début du traitement à l'étude (SEM01, jour 1) pour qu'un patient soit éligible.
   • Le patient est traité par Efavirenz dans le cadre de schémas thérapeutiques antirétroviraux qui devraient être arrêtés 14 jours avant le début du traitement à l'étude (SEM00, Jour 01) pour qu'un patient soit éligible.
6. Le patient a une intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude ou des troubles ou conditions concomitants pour lesquels les médicaments à l'étude ou le traitement antituberculeux standard sont contre-indiqués

7. Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de maladies cardiovasculaires, métaboliques, gastro-intestinales, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes cliniquement pertinentes, de malignité ou de toute autre affection qui influencera la réponse au traitement, l'adhésion à l'étude ou la survie selon le jugement de l'investigateur, en particulier :

   1. Neuropathie ou trouble psychiatrique important comme la dépression ou la schizophrénie ; surtout si un traitement pour ceux-ci a déjà été nécessaire ou devrait être nécessaire
   2. Preuve cliniquement significative de tuberculose extra-pulmonaire (par ex. TB miliaire, méningite tuberculeuse, mais atteinte non limitée des ganglions lymphatiques)
   3. Affections pulmonaires graves autres que la tuberculose ou insuffisance respiratoire importante à la discrétion de l'investigateur
   4. Tout diabète sucré
   5. Maladie cardiovasculaire telle qu'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, arythmie, tachyarythmie ou hypertension pulmonaire
   6. Hypertension artérielle (pression artérielle systolique ≥140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg à deux reprises lors du dépistage).
   7. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite de cause inconnue ou cardiaque
   8. Abus d'alcool ou d'autres drogues suffisant pour compromettre de manière significative la sécurité ou la coopération du patient, qui comprend des substances interdites par le protocole ou qui a entraîné des lésions organiques importantes à la discrétion de l'investigateur.

8. L'un des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage :

   1. Amino aspartate transférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) sériques > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),
   2. Phosphatase alcaline sérique ou y-glutamyl transférase > 2,5x la LSN,
   3. Niveau de bilirubine totale sérique> 1,5 fois la LSN
   4. Clairance de la créatinine estimée (eCrCl ; selon la formule de Cockroft et Gault [57] inférieure à 30 ml/min
   5. Albumine sérique < 2,8 mg/dl
   6. Taux d'hémoglobine <7,0 g/dl
   7. Numération plaquettaire <50 000/mm3
   8. Potassium sérique inférieur au niveau inférieur de la normale pour le laboratoire
   9. Glycémie au dépistage inférieure à 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. Résultats de l'ECG dans l'ECG de dépistage : (un ou plusieurs) :

   1. QTcF de >0,450 s
   2. Bloc auriculo-ventriculaire (AV) avec intervalle PR > 0,20 s,
   3. Complexe QRS > 120 millisecondes
   4. Tout autre changement dans l'ECG cliniquement pertinent à la discrétion de l'investigateur

10. Médicaments restreints :

    1. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans le mois précédant l'inscription ou l'inscription à d'autres essais cliniques (d'intervention) pendant la participation.
    2. Traitement antituberculeux antérieur avec des médicaments actifs contre MTB au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage.

    3. Ne peut pas ou ne veut pas se conformer aux exigences concernant les médicaments à usage restreint ou a pris des médicaments à usage restreint comme décrit à la section 12.6, page 58. Les médicaments à usage restreint comprennent les classes de médicaments suivantes :

       • Médicaments antituberculeux autres que les médicaments à l'étude
       • Médicament qui abaisse le seuil des crises d'épilepsie
       • Médicament qui allonge l'intervalle QTc
       • Médicaments qui affectent le métabolisme de la monoaminooxydase ou de la sérotonine
       • Inhibiteurs ou inducteurs du CYP 450, y compris les aliments/boissons contenant du pamplemousse et le millepertuis