PanACEA DElpazolid Hledání dávek a vývoj kombinací (DECODE) (DECODE)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně.
3. Tělesná hmotnost mezi 40 a 90 kg včetně.
4. Nově diagnostikovaná, dříve neléčená, na léky citlivá plicní TBC: přítomnost komplexu MTB a výsledky rychlých molekulárních testů potvrzují citlivost k RIF a INH, jako jsou GeneXpert a/nebo HAIN MTBDR plus.
5. Rentgen hrudníku (ne starší než 2 týdny), který podle názoru zkoušejícího odpovídá TBC.
6. Sputum pozitivní v mikroskopii z koncentrovaného sputa na acidorezistentní bacily na alespoň jednom vzorku sputa (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO).
7. Účastník je ochoten vzdát se konzumace potravin s vysokým obsahem tyraminu po dobu užívání studijního léku (viz Příloha, část 20.2, strana 92).

8. Účastník buď nemůže otěhotnět / zplodit děti A/NEBO jeho partner nemůže otěhotnět / zplodit děti A/NEBO bude souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce při heterosexuálním styku, jak je definováno níže:

   A. Neplodnost: i. Účastnice/sexuální partnerka mužského účastníka: Bilaterální ooforektomie a/nebo hysterektomie nebo bilaterální podvázání vejcovodů před více než 12 měsíci a/nebo byl postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců ii. Mužský účastník/sexuální partner účastnice: Vasektomii nebo oboustrannou orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem iii. Muži, kteří mají těhotnou partnerku nebo sexuálního partnera: V tomto případě musí být použita alespoň jedna bariérová metoda. b. Účinné metody antikoncepce: i. Účastnice: Dvě metody, včetně metod, které používají sexuální partneři pacienta. Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Antikoncepci je nutné praktikovat minimálně do 12 týdnů po poslední dávce DZD. ii. Mužští účastníci: Dvě metody, včetně metod, které používají sexuální partnerky pacientky. Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Účinná antikoncepce musí být zajištěna minimálně 16 týdnů po poslední dávce DZD.

Poznámka: hormonální antikoncepce samotná nemusí být spolehlivá při užívání RIF během pokračovací fáze; proto hormonální antikoncepce samotná nemůže být používána ženami / partnerkami mužských účastníků k prevenci těhotenství.

Kritéria vyloučení:

1. Okolnosti, které vyvolávají pochybnosti o svobodném, neomezeném souhlasu s účastí ve studii (např. vězeň nebo mentálně postižená osoba)
2. Špatný celkový stav, kdy nelze tolerovat zpoždění léčby nebo je pravděpodobné úmrtí do čtyř měsíců.
3. Špatný sociální stav, kvůli kterému by bylo nepravděpodobné, že by pacient byl schopen dokončit sledování
4. Pacientka je těhotná nebo kojí.

5. Pacient je infikován HIV s počtem CD4 <220 buněk/mm3. Pokud je >220 buněk/mm3, budou pacienti zahrnuti pouze v případě, že platí cokoli z následujícího:

   • Pacient dosud není antiretrovirální (ARV) a je schopen odložit zahájení léčby HIV o 2 měsíce po zahájení studie a poté omezit režimy na režimy obsahující dolutegravir (viz bod 12.6.2 na ARV) nebo Pacient má ARV zkušenost (byl na ARV minimálně 5 měsíců) a je schopen přejít na režim založený na dolutegraviru.
   • Pacient je léčen nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (jsou povoleny jako souběžná medikace).
   • Pacient je léčen inhibitory proteázy jako součást antiretrovirových léčebných režimů, které budou ukončeny alespoň 3 dny před zahájením studijní léčby (WK01, den 1), aby byl pacient způsobilý.
   • Pacient je léčen efavirenzem jako součást antiretrovirových léčebných režimů, které by musely být ukončeny 14 dní před zahájením studijní léčby (WK00, den 01), aby byl pacient způsobilý.
6. Pacient má známou intoleranci na kterýkoli ze studovaných léků nebo souběžné poruchy nebo stavy, pro které jsou studované léky nebo standardní léčba TBC kontraindikovány

7. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti prokázal klinicky relevantní kardiovaskulární metabolická, gastrointestinální, neurologická, psychiatrická nebo endokrinní onemocnění, malignitu nebo jakýkoli jiný stav, který podle úsudku zkoušejícího ovlivní odpověď na léčbu, dodržování studie nebo přežití, zejména:

   1. Neuropatie nebo významná psychiatrická porucha, jako je deprese nebo schizofrenie; zvláště pokud léčba pro tyto případy byla někdy vyžadována nebo se očekává, že bude vyžadována
   2. Klinicky významný důkaz extrapulmonální TBC (např. miliární TBC, TBC meningitida, ale neomezené postižení lymfatických uzlin)
   3. Závažné plicní stavy jiné než TBC nebo významné zhoršení dýchání podle uvážení zkoušejícího
   4. Jakýkoli diabetes mellitus
   5. Kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, arytmie, tachyarytmie nebo plicní hypertenze
   6. Arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg při dvou příležitostech během screeningu).
   7. Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá smrt z neznámé nebo srdeční příčiny
   8. Zneužívání alkoholu nebo jiných drog, které je dostatečné k tomu, aby významně ohrozilo bezpečnost nebo spolupráci pacienta, které zahrnuje látky zakázané protokolem nebo vedlo k významnému poškození orgánů podle uvážení zkoušejícího.

8. Některý z následujících laboratorních nálezů při screeningu:

   1. Sérová aminoaspartáttransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3x horní hranice normy (ULN),
   2. sérová alkalická fosfatáza nebo y-glutamyltransferáza > 2,5x ULN,
   3. Hladina celkového bilirubinu v séru > 1,5x ULN
   4. Odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl; podle Cockroftova a Gaultova vzorce [57] nižší než 30 ml/min
   5. Sérový albumin < 2,8 mg/dl
   6. Hladina hemoglobinu <7,0 g/dl
   7. Počet krevních destiček <50 000/mm3
   8. Hladina draslíku v séru pod spodní hodnotou normální pro laboratoř
   9. Hladina glukózy v krvi při screeningu nižší než 70 mg/dl (3,9 mmol/l)

9. EKG nálezy ve screeningovém EKG: (jeden nebo více):

   1. QTcF > 0,450 s
   2. Atrioventrikulární (AV) blok s PR intervalem > 0,20 s,
   3. QRS komplex > 120 milisekund
   4. Jakékoli další změny na EKG, které jsou klinicky relevantní podle uvážení zkoušejícího

10. Omezené léky:

    1. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným lékem během 1 měsíce před zařazením nebo zařazením do jiných klinických (intervenčních) studií během účasti.
    2. Předchozí léčba proti TBC léky aktivními proti MTB během posledních 3 měsíců před screeningem.

    3. Neschopnost nebo ochotu dodržovat požadavky týkající se omezené medikace nebo užívat omezenou medikaci, jak je popsáno v části 12.6, strana 58. Omezené léky zahrnují následující skupiny léků:

       • Léky proti TBC jiné než studované léky
       • Léky, které snižují práh pro epileptické záchvaty
       • Léky, které prodlužují QTc interval
       • Léky ovlivňující metabolismus monoaminooxidázy nebo serotoninu
       • Inhibitory nebo induktory CYP 450, včetně potravin/nápojů obsahujících grapefruit a třezalku tečkovanou