PanACEA DElpazolid Dosefinning og kombinasjonsutvikling (DECODE) (DECODE)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer inkludert HIV-testing.
2. Mann eller kvinne, i alderen mellom 18 og 65 år, inkludert.
3. Kroppsvekt mellom 40 og 90 kg, inkludert.
4. Nydiagnostisert, tidligere ubehandlet, medikamentfølsom lunge-TB: tilstedeværelse av MTB-kompleks og raske molekylære tester som bekrefter mottakelighet for RIF og INH som GeneXpert og/eller HAIN MTBDR plus.
5. Røntgen thorax (ikke eldre enn 2 uker) som etter utrederens oppfatning er forenlig med tuberkulose.
6. Sputumpositivt ved mikroskopi fra konsentrert sputum for syrefaste basiller på minst én sputumprøve (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).
7. Deltakeren er villig til å gi avkall på inntak av matvarer med mye tyramin i den perioden de tar studiemedisin (se vedlegg, avsnitt 20.2, side 92).

8. Deltakeren er enten ute av stand til å bli gravid/far barn OG/ELLER hans/hennes partner er ikke i stand til å bli gravid/far barn OG/ELLER de vil samtykke til å bruke effektive prevensjonsmetoder når de deltar i heteroseksuelle samleie, som definert nedenfor:

   en. Ikke-fertil potensial: i. Kvinnelig deltaker/seksuell partner til mannlig deltaker: Bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller bilateral tubal ligering for mer enn 12 måneder siden og/eller har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder ii. Mannlig deltaker/seksuell partner til kvinnelig deltaker: Vasektomisert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening iii. Mannlige deltakere som har en gravid kvinnelig partner eller en mannlig seksuell partner: Minst én barrieremetode må brukes i dette tilfellet. b. Effektive prevensjonsmetoder: i. Kvinnelige deltakere: To metoder, inkludert metoder som pasientens seksuelle partner(e) bruker. Minst én må være en barrieremetode. Prevensjon må praktiseres i minst inntil 12 uker etter siste dose av DZD. ii. Mannlige deltakere: To metoder, inkludert metoder som pasientens kvinnelige seksualpartner(e) bruker. Minst én må være en barrieremetode. Effektiv prevensjon må sikres i minst 16 uker etter siste dose av DZD.

Merk: hormonbasert prevensjon alene er kanskje ikke pålitelig når du tar RIF i fortsettelsesfasen; derfor kan ikke hormonbaserte prevensjonsmidler alene brukes av kvinnelige deltakere/kvinnelige partnere til mannlige deltakere for å forhindre graviditet.

Ekskluderingskriterier:

1. Omstendigheter som reiser tvil om fritt, ubegrenset samtykke til studiedeltakelse (f. fange eller psykisk utviklingshemmet person)
2. Dårlig allmenntilstand hvor forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres eller død innen fire måneder er sannsynlig.
3. Dårlig sosial tilstand som vil gjøre det usannsynlig at pasienten vil kunne gjennomføre oppfølging
4. Pasienten er gravid eller ammer.

5. Pasienten er infisert med HIV med CD4-tall <220 celler/mm3. Hvis >220 celler/mm3, vil pasienter bare inkluderes hvis noe av følgende er aktuelt:

   • Pasienten er antiretroviral (ARV) naiv og i stand til å utsette oppstart av HIV-behandling i 2 måneder etter at studien har startet og deretter begrense regimene til de som inneholder dolutegravir (se pkt. 12.6.2 på ARV) eller Pasienten har ARV-erfaren (har vært på ARV i minimum 5 måneder) og kan bytte til et dolutegravir-basert regime.
   • Pasienten behandles med nukleosid revers transkriptasehemmere (tillatt som samtidig medisinering).
   • Pasienten behandles med proteasehemmere som en del av antiretrovirale behandlingsregimer, som vil bli stoppet minst 3 dager før start av studiebehandling (WK01, dag1) for at en pasient skal være kvalifisert.
   • Pasienten behandles med Efavirenz som en del av antiretrovirale behandlingsregimer som må stoppes 14 dager før studiebehandlingen starter (WK00, dag 01) for at en pasient skal være kvalifisert.
6. Pasienten har en kjent intoleranse for noen av studiemedikamentene eller samtidige lidelser eller tilstander som studiemedisiner eller standard TB-behandling er kontraindisert for

7. Pasienten har en historie med, eller nåværende bevis på klinisk relevante kardiovaskulære metabolske, gastrointestinale, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre tilstander som vil påvirke behandlingsrespons, studietilslutning eller overlevelse i etterforskerens vurdering, spesielt:

   1. Nevropati, eller betydelig psykiatrisk lidelse som depresjon eller schizofreni; spesielt hvis behandling for disse noen gang har vært nødvendig eller forventes å være nødvendig
   2. Klinisk signifikant bevis på ekstrapulmonal TB (f.eks. Miliær TB, TB meningitt, men ikke begrenset lymfeknutepåvirkning)
   3. Andre alvorlige lungetilstander enn tuberkulose, eller betydelig respirasjonssvikt etter etterforskerens skjønn
   4. Enhver diabetes mellitus
   5. Kardiovaskulær sykdom som hjerteinfarkt, hjertesvikt, koronar hjertesykdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertensjon
   6. Arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk på ≥90 mmHg ved to anledninger under screening).
   7. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller plutselig død av ukjent eller hjerterelatert årsak
   8. Alkohol eller annet rusmisbruk som er tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten eller samarbeidet til pasienten betydelig, som inkluderer stoffer som er forbudt i henhold til protokollen eller har ført til betydelig organskade etter etterforskerens skjønn.

8. Noen av følgende laboratoriefunn ved screening:

   1. Serumaminoaspartattransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) >3 ganger øvre normalgrense (ULN),
   2. Alkalisk fosfatase i serum eller y-glutamyltransferase > 2,5x ULN,
   3. Totalt bilirubinnivå i serum >1,5x ULN
   4. Estimert kreatininclearance (eCrCl; ved bruk av Cockroft and Gault-formelen [57] lavere enn 30 ml/min.
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hemoglobinnivå <7,0 g/dl
   7. Blodplateantall <50.000/mm3
   8. Serumkalium under det nedre normalnivået for laboratoriet
   9. Blodsukker ved screening på mindre enn 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. EKG-funn i screening-EKG: (ett eller flere):

   1. QTcF på >0,450 s
   2. Atrioventrikulær (AV) blokk med PR-intervall > 0,20 s,
   3. QRS-kompleks > 120 millisekunder
   4. Eventuelle andre endringer i EKG som er klinisk relevante etter utrederens skjønn

10. Begrenset medisinering:

    1. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 1 måned før påmelding eller opptak til andre kliniske (intervensjons) studier under deltakelse.
    2. Tidligere anti-TB-behandling med legemidler som er aktive mot MTB innen de siste 3 månedene før screening.

    3. Ikke i stand til eller villige til å overholde kravene vedrørende begrenset medisinering eller har tatt begrenset medisinering som beskrevet under avsnitt 12.6, side 58. Begrenset medisin inkluderer følgende medikamentklasser:

       • Anti-TB medikamenter andre enn studiemedisiner
       • Medisiner som senker terskelen for epileptiske anfall
       • Medisinering som forlenger QTc-intervallet
       • Legemidler som påvirker monoaminooksidase eller serotoninmetabolismen
       • CYP 450-hemmere eller -induktorer, inkludert grapefruktholdig mat/drikke og johannesurt