Desarrollo combinado y búsqueda de dosis de PanACEA DElpazolid (DECODE) (DECODE)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH.
2. Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años, ambos inclusive.
3. Peso corporal entre 40 y 90 kg, inclusive.
4. Tuberculosis pulmonar sensible a fármacos recién diagnosticada, sin tratamiento previo: presencia del complejo MTB y resultado de pruebas moleculares rápidas que confirman la susceptibilidad a RIF e INH como GeneXpert y/o HAIN MTBDR plus.
5. Una radiografía de tórax (que no tenga más de 2 semanas) que, en opinión del investigador, sea compatible con TB.
6. Esputo positivo en microscopía de esputo concentrado para bacilos acidorresistentes en al menos una muestra de esputo (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS).
7. El participante está dispuesto a renunciar al consumo de alimentos con alto contenido de tiramina durante el período de toma de la medicación del estudio (consulte el Apéndice, sección 20.2, página 92).

8. El participante no puede concebir/tener hijos Y/O su pareja no puede concebir/tener hijos Y/O dará su consentimiento para usar métodos anticonceptivos efectivos cuando tenga relaciones heterosexuales, como se define a continuación:

   una. Potencial no fértil: i. Participante femenina/pareja sexual del participante masculino: ooforectomía bilateral y/o histerectomía o ligadura de trompas bilateral hace más de 12 meses y/o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos ii. Participante masculino/pareja sexual de la participante femenina: vasectomizado o se le ha realizado una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección iii. Participantes masculinos que tienen una pareja femenina embarazada o una pareja sexual masculina: en este caso se debe utilizar al menos un método de barrera. b. Métodos anticonceptivos efectivos: i. Participantes femeninas: dos métodos, incluidos los métodos que utilizan las parejas sexuales de la paciente. Al menos uno debe ser un método de barrera. La anticoncepción debe practicarse durante al menos hasta 12 semanas después de la última dosis de DZD. ii. Participantes masculinos: dos métodos, incluidos los métodos que utilizan las parejas sexuales femeninas del paciente. Al menos uno debe ser un método de barrera. Debe garantizarse una anticoncepción eficaz durante al menos 16 semanas después de la última dosis de DZD.

Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma RIF durante la fase de continuación; por lo tanto, los anticonceptivos a base de hormonas por sí solos no pueden ser utilizados por las participantes femeninas o las parejas femeninas de los participantes masculinos para prevenir el embarazo.

Criterio de exclusión:

1. Circunstancias que generan dudas sobre el consentimiento libre y sin restricciones para participar en el estudio (p. recluso o discapacitado mental)
2. Mal estado general en el que no se puede tolerar la demora en el tratamiento o es probable la muerte dentro de los cuatro meses.
3. Mala condición social que haría poco probable que el paciente pudiera completar el seguimiento
4. La paciente está embarazada o amamantando.

5. El paciente está infectado por el VIH con un recuento de CD4 <220 células/mm3. Si >220 células/mm3, los pacientes se incluirán solo si se aplica alguna de las siguientes condiciones:

   • El paciente no ha recibido tratamiento antirretroviral (ARV) y puede posponer el inicio del tratamiento del VIH durante 2 meses después de que haya comenzado el ensayo y luego restringir los regímenes a aquellos que contienen dolutegravir (ver sección 12.6.2). en ARV) o El paciente tiene experiencia en ARV (ha estado en ARV un mínimo de 5 meses) y puede cambiar a un régimen basado en dolutegravir.
   • El paciente recibe tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (están permitidos como medicación concomitante).
   • El paciente recibe tratamiento con inhibidores de la proteasa como parte de los regímenes de tratamiento antirretroviral, que se suspenderán al menos 3 días antes del inicio del tratamiento del estudio (WK01, día 1) para que el paciente sea elegible.
   • El paciente recibe tratamiento con Efavirenz como parte de regímenes de tratamiento antirretroviral que tendrían que interrumpirse 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio (WK00, Día 01) para que un paciente sea elegible.
6. El paciente tiene una intolerancia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o trastornos o afecciones concomitantes para los cuales están contraindicados los medicamentos del estudio o el tratamiento estándar de la TB.

7. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de enfermedades cardiovasculares metabólicas, gastrointestinales, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas clínicamente relevantes, malignidad o cualquier otra afección que influirá en la respuesta al tratamiento, la adherencia al estudio o la supervivencia a juicio del investigador, especialmente:

   1. Neuropatía o trastorno psiquiátrico significativo como depresión o esquizofrenia; especialmente si alguna vez se ha requerido o se anticipa que se requerirá tratamiento para ellos
   2. Evidencia clínicamente significativa de TB extrapulmonar (p. tuberculosis miliar, meningitis tuberculosa, pero afectación no limitada de los ganglios linfáticos)
   3. Afecciones pulmonares graves distintas de la tuberculosis o insuficiencia respiratoria significativa a criterio del investigador
   4. Cualquier diabetes mellitus
   5. Enfermedad cardiovascular como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, arritmia, taquiarritmia o hipertensión pulmonar
   6. Hipertensión arterial (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en dos ocasiones durante el cribado).
   7. Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita de causa desconocida o relacionada con el corazón
   8. Abuso de alcohol u otras drogas que sea suficiente para comprometer significativamente la seguridad o la cooperación del paciente, que incluya sustancias prohibidas por el protocolo o que haya provocado un daño significativo en los órganos a discreción del investigador.

8. Cualquiera de los siguientes hallazgos de laboratorio en la selección:

   1. Amino aspartato transferasa sérica (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN),
   2. Fosfatasa alcalina sérica o y-glutamil transferasa > 2,5 veces el ULN,
   3. Nivel sérico de bilirrubina total >1.5x el ULN
   4. Aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl; utilizando la fórmula de Cockroft y Gault [57] inferior a 30 ml/min
   5. Albúmina sérica < 2,8 mg/dl
   6. Nivel de hemoglobina <7,0 g/dl
   7. Recuento de plaquetas <50.000/mm3
   8. Potasio sérico por debajo del nivel más bajo de lo normal para el laboratorio
   9. Glucosa en sangre en la selección de menos de 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. Hallazgos del ECG en el ECG de cribado: (uno o más):

   1. QTcF de >0,450 s
   2. Bloqueo auriculoventricular (AV) con intervalo PR > 0,20 s,
   3. Complejo QRS > 120 milisegundos
   4. Cualquier otro cambio en el ECG que sea clínicamente relevante según el criterio del investigador

10. Medicamentos restringidos:

    1. Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la inscripción o inscripción en otros ensayos clínicos (intervención) durante la participación.
    2. Tratamiento antituberculoso previo con fármacos activos frente a MTB en los últimos 3 meses previos a la selección.

    3. No puede o no quiere cumplir con los requisitos relacionados con la medicación restringida o ha tomado la medicación restringida como se describe en la sección 12.6, página 58. Los medicamentos restringidos incluyen las siguientes clases de medicamentos:

       • Medicamentos antituberculosos distintos de los medicamentos del estudio
       • Medicamentos que reducen el umbral de las crisis epilépticas
       • Medicamentos que prolongan el intervalo QTc
       • Medicamentos que afectan el metabolismo de la monoaminooxidasa o la serotonina
       • Inhibidores o inductores de CYP 450, incluidos los alimentos/bebidas que contienen toronja y la hierba de San Juan