PanACEA DElpazolid Determinazione della dose e sviluppo della combinazione (DECODE) (DECODE)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
2. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 ei 65 anni compresi.
3. Peso corporeo compreso tra 40 e 90 kg, inclusi.
4. TBC polmonare suscettibile ai farmaci di nuova diagnosi, non trattata in precedenza: presenza di complesso MTB e risultato di test molecolari rapidi che confermano la suscettibilità a RIF e INH come GeneXpert e/o HAIN MTBDR plus.
5. Una radiografia del torace (non più vecchia di 2 settimane) che, a parere dello sperimentatore, è coerente con la tubercolosi.
6. Espettorato positivo al microscopio da espettorato concentrato per bacilli acido-resistenti su almeno un campione di espettorato (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO).
7. Il partecipante è disposto a rinunciare al consumo di cibi ricchi di tiramina per il periodo di assunzione del farmaco in studio (vedere Appendice, sezione 20.2, pagina 92).

8. Il partecipante non è in grado di concepire/procreare figli E/O il suo partner non è in grado di concepire/procreare figli E/O acconsentirà a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante i rapporti eterosessuali, come definito di seguito:

   un. Potenziale non fertile: i. Partecipante donna/partner sessuale del partecipante uomo: ovariectomia bilaterale e/o isterectomia o legatura delle tube bilaterale più di 12 mesi fa e/o è stata in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi ii. Partecipante maschio/partner sessuale della partecipante femmina: vasectomizzato o ha subito un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening iii. Partecipanti di sesso maschile con una partner femminile incinta o un partner sessuale maschile: in questo caso deve essere utilizzato almeno un metodo di barriera. b. Metodi contraccettivi efficaci: i. Partecipanti donne: due metodi, compresi i metodi utilizzati dai partner sessuali del paziente. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. La contraccezione deve essere praticata per almeno fino a 12 settimane dopo l'ultima dose di DZD. ii. Partecipanti di sesso maschile: due metodi, compresi i metodi utilizzati dalla/e partner sessuale/i femminile/i del paziente. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. Una contraccezione efficace deve essere assicurata per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose di DZD.

Nota: la sola contraccezione a base di ormoni potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di RIF durante la fase di continuazione; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati da partecipanti di sesso femminile/partner di partecipanti di sesso maschile per prevenire la gravidanza.

Criteri di esclusione:

1. Circostanze che sollevano dubbi sul consenso libero e non vincolato alla partecipazione allo studio (ad es. detenuto o persona con handicap mentale)
2. Cattive condizioni generali in cui il ritardo nel trattamento non può essere tollerato o è probabile la morte entro quattro mesi.
3. Scarsa condizione sociale che renderebbe improbabile che il paziente sia in grado di completare il follow-up
4. La paziente è incinta o sta allattando.

5. Il paziente è infetto da HIV con una conta di CD4 <220 cellule/mm3. Se >220 cellule/mm3, i pazienti saranno inclusi solo se è applicabile una delle seguenti condizioni:

   • Il paziente è naïve agli antiretrovirali (ARV) e può posticipare l'inizio del trattamento per l'HIV per 2 mesi dopo l'inizio della sperimentazione e quindi limitare i regimi a quelli contenenti dolutegravir (vedere paragrafo 12.6.2 su ARV) o Il paziente è esperto di ARV (è stato in terapia con ARV per un minimo di 5 mesi) e in grado di passare a un regime a base di dolutegravir.
   • Il paziente è trattato con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (sono consentiti come farmaci concomitanti).
   • Il paziente è trattato con inibitori della proteasi come parte dei regimi di trattamento antiretrovirale, che saranno interrotti almeno 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (WK01, giorno 1) affinché un paziente sia idoneo.
   • Il paziente è trattato con Efavirenz come parte di regimi terapeutici antiretrovirali che dovrebbero essere interrotti 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (WK00, Giorno 01) affinché un paziente sia idoneo.
6. - Il paziente ha un'intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o disturbi concomitanti o condizioni per le quali i farmaci in studio o il trattamento standard della tubercolosi sono controindicati

7. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di malattie metaboliche cardiovascolari, gastrointestinali, neurologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente rilevanti, malignità o qualsiasi altra condizione che influenzerà la risposta al trattamento, l'aderenza allo studio o la sopravvivenza a giudizio dello sperimentatore, in particolare:

   1. Neuropatia o disturbo psichiatrico significativo come la depressione o la schizofrenia; soprattutto se il trattamento per quelli è mai stato richiesto o si prevede che sarà necessario
   2. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extrapolmonare (ad es. tubercolosi miliare, meningite tubercolare, ma coinvolgimento linfonodale non limitato)
   3. Gravi condizioni polmonari diverse dalla tubercolosi o significativa compromissione respiratoria a discrezione dello sperimentatore
   4. Qualsiasi diabete mellito
   5. Malattie cardiovascolari come infarto miocardico, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, aritmia, tachiaritmia o ipertensione polmonare
   6. Ipertensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg in due occasioni durante lo screening).
   7. Sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa di causa sconosciuta o correlata al cuore
   8. Abuso di alcol o altre droghe sufficiente a compromettere in modo significativo la sicurezza o la collaborazione del paziente, che include sostanze proibite dal protocollo o ha portato a danni significativi agli organi a discrezione dell'investigatore.

8. Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio allo screening:

   1. Aminoaspartato transferasi sierica (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN),
   2. Fosfatasi alcalina sierica o y-glutamil transferasi > 2,5 volte l'ULN,
   3. Livello sierico di bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN
   4. Clearance stimata della creatinina (eCrCl; utilizzando la formula di Cockroft e Gault [57] inferiore a 30 ml/min
   5. Albumina sierica < 2,8 mg/dl
   6. Livello di emoglobina <7,0 g/dl
   7. Conta piastrinica <50.000/mm3
   8. Potassio sierico al di sotto del livello inferiore del normale per il laboratorio
   9. Glicemia allo screening inferiore a 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. Risultati ECG nell'ECG di screening: (uno o più):

   1. QTcF >0,450 s
   2. Blocco atrioventricolare (AV) con intervallo PR > 0,20 s,
   3. Complesso QRS > 120 millisecondi
   4. Eventuali altri cambiamenti nell'ECG clinicamente rilevanti a discrezione dello sperimentatore

10. Farmaci limitati:

    1. Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 1 mese prima dell'arruolamento o dell'arruolamento in altri studi clinici (di intervento) durante la partecipazione.
    2. Precedente trattamento anti-TBC con farmaci attivi contro MTB negli ultimi 3 mesi prima dello screening.

    3. Incapace o non disposto a rispettare i requisiti relativi ai farmaci limitati o aver assunto farmaci limitati come descritto nella sezione 12.6, pagina 58. I farmaci limitati includono le seguenti classi di farmaci:

       • Farmaci anti-TBC diversi dai farmaci oggetto dello studio
       • Farmaco che abbassa la soglia delle crisi epilettiche
       • Farmaco che prolunga l'intervallo QTc
       • Farmaci che influenzano il metabolismo della monoaminoossidasi o della serotonina
       • Inibitori o induttori del CYP 450, inclusi cibi/bevande contenenti pompelmo ed erba di San Giovanni