PanACEA DElpazolid Dosisfindung und KOMbinationsentwicklung (DECODE) (DECODE)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung ab.
2. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 65 Jahren, einschließlich.
3. Körpergewicht zwischen 40 und 90 kg, inklusive.
4. Neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte, arzneimittelempfindliche Lungentuberkulose: Vorhandensein des MTB-Komplexes und schnelle molekulare Testergebnisse, die die Anfälligkeit für RIF und INH bestätigen, wie GeneXpert und/oder HAIN MTBDR plus.
5. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (nicht älter als 2 Wochen), die nach Ansicht des Ermittlers mit TB vereinbar ist.
6. Sputum-positiv bei Mikroskopie aus konzentriertem Sputum für säurefeste Bazillen bei mindestens einer Sputumprobe (mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala).
7. Der Teilnehmer ist bereit, während der Einnahme der Studienmedikation auf den Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Tyramingehalt zu verzichten (siehe Anhang, Abschnitt 20.2, Seite 92).

8. Der Teilnehmer ist entweder nicht in der Lage, Kinder zu empfangen/zu zeugen UND/ODER sein/ihr Partner ist nicht in der Lage, Kinder zu empfangen/zu zeugen UND/ODER er willigt ein, beim heterosexuellen Verkehr wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, wie unten definiert:

   a. Nicht gebärfähiges Potenzial: i. Weiblicher Teilnehmer/Sexualpartner des männlichen Teilnehmers: Bilaterale Oophorektomie und/oder Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur vor mehr als 12 Monaten und/oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation ii. Männlicher Teilnehmer/Sexualpartner des weiblichen Teilnehmers: Vasektomie oder hatte eine bilaterale Orchidektomie mindestens drei Monate vor dem Screening iii. Männliche Teilnehmer mit einer schwangeren Partnerin oder einem männlichen Sexualpartner: In diesem Fall muss mindestens eine Barrieremethode angewendet werden. b. Wirksame Verhütungsmethoden: i. Weibliche Teilnehmer: Zwei Methoden, einschließlich Methoden, die der/die Sexualpartner/innen des Patienten anwenden. Mindestens eine muss eine Barrieremethode sein. Verhütung muss mindestens bis 12 Wochen nach der letzten DZD-Dosis praktiziert werden. ii. Männliche Teilnehmer: Zwei Methoden, einschließlich Methoden, die die Sexualpartnerin(en) des Patienten anwenden. Mindestens eine muss eine Barrieremethode sein. Eine wirksame Empfängnisverhütung muss für mindestens 16 Wochen nach der letzten DZD-Dosis gewährleistet sein.

Hinweis: Eine alleinige hormonbasierte Empfängnisverhütung ist möglicherweise nicht zuverlässig, wenn RIF während der Fortsetzungsphase eingenommen wird; Daher können hormonbasierte Verhütungsmittel allein nicht von weiblichen Teilnehmern/Partnerinnen männlicher Teilnehmer verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

1. Umstände, die Zweifel an der freien, uneingeschränkten Einwilligung zur Studienteilnahme aufkommen lassen (z. Gefangener oder geistig Behinderter)
2. Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nicht toleriert werden kann oder der Tod innerhalb von vier Monaten wahrscheinlich ist.
3. Schlechter sozialer Zustand, der es unwahrscheinlich macht, dass der Patient in der Lage wäre, die Nachsorge abzuschließen
4. Die Patientin ist schwanger oder stillt.

5. Der Patient ist mit HIV mit einer CD4-Zellzahl < 220 Zellen/mm3 infiziert. Bei >220 Zellen/mm3 werden Patienten nur dann eingeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

   • Der Patient ist antiretroviral (ARV) naiv und in der Lage, den Beginn der HIV-Behandlung um 2 Monate nach Beginn der Studie zu verschieben und dann die Therapien auf diejenigen zu beschränken, die Dolutegravir enthalten (siehe Abschnitt 12.6.2 auf ARVs) oder Der Patient ist ARV-erfahren (hat mindestens 5 Monate ARVs eingenommen) und ist in der Lage, auf ein Dolutegravir-basiertes Regime umzustellen.
   • Der Patient wird mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt (sind als Begleitmedikation zulässig).
   • Der Patient wird mit Protease-Inhibitoren im Rahmen von antiretroviralen Behandlungsschemata behandelt, die mindestens 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (WK01, Tag 1) beendet werden, damit ein Patient in Frage kommt.
   • Der Patient wird mit Efavirenz im Rahmen eines antiretroviralen Behandlungsschemas behandelt, das 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (WK00, Tag 01) beendet werden müsste, damit ein Patient in Frage kommt.
6. Der Patient hat eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Begleiterkrankungen oder Zustände, für die Studienmedikamente oder Standard-TB-Behandlung kontraindiziert sind

7. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch relevante kardiovaskuläre, metabolische, gastrointestinale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, bösartige Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die das Ansprechen auf die Behandlung, die Studienadhärenz oder das Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes beeinflussen, insbesondere:

   1. Neuropathie oder signifikante psychiatrische Störung wie Depression oder Schizophrenie; insbesondere wenn eine Behandlung für diese jemals erforderlich war oder voraussichtlich erforderlich sein wird
   2. Klinisch signifikanter Hinweis auf extrapulmonale TB (z. miliare TB, TB-Meningitis, aber nicht begrenzter Lymphknotenbefall)
   3. Schwere andere Lungenerkrankungen als TB oder signifikante Beeinträchtigung der Atemwege nach Ermessen des Prüfarztes
   4. Jeder Diabetes mellitus
   5. Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Arrhythmie, Tachyarrhythmie oder pulmonale Hypertonie
   6. Arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg bei zwei Gelegenheiten während des Screenings).
   7. Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlicher Tod unbekannter oder kardialer Ursache
   8. Alkohol- oder anderer Drogenmissbrauch, der ausreicht, um die Sicherheit oder Mitarbeit des Patienten erheblich zu beeinträchtigen, der durch das Protokoll verbotene Substanzen enthält oder nach Ermessen des Prüfarztes zu erheblichen Organschäden geführt hat.

8. Einer der folgenden Laborbefunde beim Screening:

   1. Serum-Aminoaspartat-Transferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3x die obere Normgrenze (ULN),
   2. Alkalische Phosphatase oder y-Glutamyltransferase im Serum > 2,5x ULN,
   3. Gesamtbilirubinspiegel im Serum > 1,5x ULN
   4. Geschätzte Kreatinin-Clearance (eCrCl; nach der Formel von Cockroft und Gault [57] kleiner als 30 ml/min
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hämoglobinspiegel < 7,0 g/dl
   7. Thrombozytenzahl <50.000/mm3
   8. Serumkalium unter dem unteren Normalwert für das Labor
   9. Blutzucker beim Screening von weniger als 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. EKG-Befunde im Screening-EKG: (ein oder mehrere):

   1. QTcF von >0,450 s
   2. Atrioventrikulärer (AV) Block mit PR-Intervall > 0,20 s,
   3. QRS-Komplex > 120 Millisekunden
   4. Alle anderen Veränderungen im EKG, die nach Ermessen des Prüfarztes klinisch relevant sind

10. Eingeschränkte Medikamente:

    1. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme oder Aufnahme in andere klinische (Interventions-)Studien während der Teilnahme.
    2. Vorherige Anti-TB-Behandlung mit Arzneimitteln, die gegen MTB aktiv sind, innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening.

    3. Unfähig oder nicht bereit, die Anforderungen bezüglich eingeschränkter Medikation einzuhalten oder eingeschränkte Medikation eingenommen zu haben, wie in Abschnitt 12.6, Seite 58 beschrieben. Eingeschränkte Medikamente umfassen die folgenden Medikamentenklassen:

       • Andere Anti-TB-Medikamente als Studienmedikamente
       • Medikamente, die die Schwelle für epileptische Anfälle senken
       • Medikamente, die das QTc-Intervall verlängern
       • Medikamente, die den Monoaminooxidase- oder Serotoninstoffwechsel beeinflussen
       • CYP 450-Hemmer oder -Induktoren, einschließlich Grapefruit-haltiger Lebensmittel/Getränke und Johanniskraut