PanACEA DElpazolid Dosagem e Desenvolvimento de Combinação (DECODE) (DECODE)

Critério de inclusão:

1. Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo testes de HIV.
2. Homem ou mulher, com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos, inclusive.
3. Peso corporal entre 40 e 90 kg, inclusive.
4. Tuberculose pulmonar suscetível a medicamentos recentemente diagnosticada e não tratada anteriormente: presença de complexo MTB e resultado de testes moleculares rápidos confirmando suscetibilidade a RIF e INH, como GeneXpert e/ou HAIN MTBDR plus.
5. Uma radiografia de tórax (não mais de 2 semanas) que, na opinião do investigador, é consistente com TB.
6. Escarro positivo na microscopia de escarro concentrado para bacilos ácido-resistentes em pelo menos uma amostra de escarro (pelo menos 1+ na escala IUATLD/OMS).
7. O participante está disposto a renunciar ao consumo de alimentos ricos em tiramina durante o período de uso da medicação do estudo (consulte o Apêndice, seção 20.2, página 92).

8. O participante é incapaz de conceber/pai filhos E/OU seu parceiro é incapaz de conceber/pai filhos E/OU ele consentirá em usar métodos eficazes de contracepção ao se envolver em relações heterossexuais, conforme definido abaixo:

   uma. Potencial de não engravidar: i. Participante do sexo feminino/parceira sexual do participante do sexo masculino: Ooforectomia bilateral e/ou histerectomia ou laqueadura bilateral há mais de 12 meses e/ou pós-menopausa com histórico de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos ii. Participante do sexo masculino/parceiro sexual da participante do sexo feminino: Vasectomizado ou teve uma orquidectomia bilateral no mínimo três meses antes da triagem iii. Participantes do sexo masculino tendo uma parceira grávida ou um parceiro sexual masculino: Pelo menos um método de barreira deve ser usado neste caso. b. Métodos de contracepção eficazes: i. Participantes do sexo feminino: Dois métodos, incluindo métodos usados ​​pelo(s) parceiro(s) sexual(is) do paciente. Pelo menos um deve ser um método de barreira. A contracepção deve ser praticada por pelo menos até 12 semanas após a última dose de DZD. ii. Participantes do sexo masculino: Dois métodos, incluindo métodos usados ​​pela(s) parceira(s) sexual(is) do paciente. Pelo menos um deve ser um método de barreira. A contracepção eficaz deve ser assegurada por pelo menos 16 semanas após a última dose de DZD.

Observação: a contracepção hormonal sozinha pode não ser confiável ao tomar RIF durante a fase de continuação; portanto, contraceptivos à base de hormônios sozinhos não podem ser usados ​​por participantes do sexo feminino/parceiras de participantes do sexo masculino para prevenir a gravidez.

Critério de exclusão:

1. Circunstâncias que levantam dúvidas sobre o consentimento livre e irrestrito para a participação no estudo (por exemplo, prisioneiro ou deficiente mental)
2. Mau estado geral, onde o atraso no tratamento não pode ser tolerado ou a morte dentro de quatro meses é provável.
3. Condição social precária que tornaria improvável que o paciente fosse capaz de completar o acompanhamento
4. A paciente está grávida ou amamentando.

5. O paciente está infectado pelo HIV com uma contagem de CD4 <220 células/mm3. Se >220 células/mm3, os pacientes serão incluídos somente se qualquer um dos seguintes for aplicável:

   • O paciente é virgem de tratamento antirretroviral (ARV) e pode adiar o início do tratamento para HIV por 2 meses após o início do estudo e, em seguida, restringir os regimes aos que contêm dolutegravir (consulte a seção 12.6.2 em ARVs) ou O paciente já experimentou ARVs (tem tomado ARVs por no mínimo 5 meses) e pode mudar para um regime baseado em dolutegravir.
   • O paciente é tratado com inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (são permitidos como medicação concomitante).
   • O paciente é tratado com inibidores de protease como parte dos regimes de tratamento antirretroviral, que serão interrompidos pelo menos 3 dias antes do início do tratamento do estudo (WK01, dia 1) para que um paciente seja elegível.
   • O paciente é tratado com Efavirenz como parte dos regimes de tratamento antirretroviral que teriam de ser interrompidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo (WK00, Dia 01) para que um paciente fosse elegível.
6. O paciente tem intolerância conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou distúrbios ou condições concomitantes para os quais os medicamentos do estudo ou o tratamento padrão para TB são contraindicados

7. O paciente tem histórico ou evidência atual de doenças cardiovasculares, metabólicas, gastrointestinais, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas clinicamente relevantes, malignidade ou qualquer outra condição que influenciará a resposta ao tratamento, adesão ao estudo ou sobrevida no julgamento do investigador, especialmente:

   1. Neuropatia ou transtorno psiquiátrico significativo, como depressão ou esquizofrenia; especialmente se o tratamento para aqueles já foi necessário ou se prevê que seja necessário
   2. Evidência clinicamente significativa de TB extrapulmonar (por exemplo, TB miliar, meningite tuberculosa, mas não envolvimento linfonodal limitado)
   3. Condições pulmonares graves que não sejam TB, ou comprometimento respiratório significativo a critério do investigador
   4. Qualquer diabetes melito
   5. Doença cardiovascular, como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, arritmia, taquiarritmia ou hipertensão pulmonar
   6. Hipertensão arterial (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg em duas ocasiões durante a triagem).
   7. Síndrome do QT longo ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita de causa desconhecida ou relacionada ao coração
   8. Abuso de álcool ou outras drogas que seja suficiente para comprometer significativamente a segurança ou a cooperação do paciente, que inclua substâncias proibidas pelo protocolo ou tenha levado a danos significativos aos órgãos a critério do investigador.

8. Qualquer um dos seguintes achados laboratoriais na triagem:

   1. Aminoaspartato transferase sérica (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) > 3x o limite superior do normal (LSN),
   2. Fosfatase alcalina sérica ou y-glutamil transferase > 2,5x o LSN,
   3. Nível sérico de bilirrubina total >1,5x o LSN
   4. Depuração de creatinina estimada (eCrCl; usando a fórmula de Cockroft e Gault [57] inferior a 30 ml/min
   5. Albumina sérica < 2,8 mg/dl
   6. Nível de hemoglobina <7,0 g/dl
   7. Contagem de plaquetas <50.000/mm3
   8. Potássio sérico abaixo do nível inferior do normal para o laboratório
   9. Glicemia na triagem inferior a 70mg/dL (3,9mmol/L)

9. Achados de ECG no ECG de triagem: (um ou mais):

   1. QTcF de >0,450 s
   2. Bloqueio atrioventricular (AV) com intervalo PR > 0,20 s,
   3. Complexo QRS > 120 milissegundos
   4. Quaisquer outras alterações no ECG que sejam clinicamente relevantes a critério do investigador

10. Medicação restrita:

    1. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental dentro de 1 mês antes da inscrição ou inscrição em outros ensaios clínicos (intervenção) durante a participação.
    2. Tratamento anti-TB anterior com drogas ativas contra MTB nos últimos 3 meses antes da triagem.

    3. Incapaz ou sem vontade de cumprir os requisitos relativos à medicação restrita ou tomou medicação restrita, conforme descrito na seção 12.6, página 58. Medicação restrita inclui as seguintes classes de drogas:

       • Drogas anti-TB diferentes das drogas do estudo
       • Medicação que reduz o limiar para convulsões epilépticas
       • Medicação que prolonga o intervalo QTc
       • Drogas que afetam o metabolismo da monoaminooxidase ou da serotonina
       • Inibidores ou indutores do CYP 450, incluindo toranja contendo alimentos/bebidas e erva de São João