PanACEA DElpazolid Ustalanie dawki i opracowywanie kombinacji (DECODE) (DECODE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem, w tym testem na obecność wirusa HIV.
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 65 lat włącznie.
3. Masa ciała od 40 do 90 kg włącznie.
4. Świeżo rozpoznana, wcześniej nieleczona, lekooporna gruźlica płuc: obecność kompleksu MTB i szybkie testy molekularne potwierdzające podatność na RIF i INH, takie jak GeneXpert i/lub HAIN MTBDR plus.
5. RTG klatki piersiowej (nie starsze niż 2 tygodnie), które w ocenie Badacza jest zgodne z gruźlicą.
6. Plwocina dodatnia w badaniu mikroskopowym ze stężonej plwociny na obecność prątków kwasoodpornych w co najmniej jednej próbce plwociny (co najmniej 1+ w skali IUATLD/WHO).
7. Uczestnik jest skłonny zrezygnować ze spożywania pokarmów bogatych w tyraminę na czas przyjmowania badanego leku (patrz Załącznik, sekcja 20.2, strona 92).

8. Uczestnik nie jest w stanie począć/ojcować dzieci I/LUB jego/jej partner nie jest w stanie począć/ojcoć dzieci I/LUB wyrazi zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas współżycia heteroseksualnego, zgodnie z poniższą definicją:

   a. Niezdolność do zajścia w ciążę: Uczestniczka/partnerka seksualna uczestnika płci męskiej: obustronne wycięcie jajników i/lub histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów ponad 12 miesięcy temu i/lub była po menopauzie i nie miała miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy ii. Uczestnik płci męskiej/partner seksualny uczestnika płci żeńskiej: przeszedł wazektomię lub miał obustronną orchidektomię co najmniej trzy miesiące przed badaniem przesiewowym iii. Uczestnicy płci męskiej mający ciężarną partnerkę lub partnera seksualnego: w tym przypadku należy zastosować co najmniej jedną metodę barierową. b. Skuteczne metody antykoncepcji: Uczestniczki: Dwie metody, w tym metody stosowane przez partnera seksualnego pacjentki. Przynajmniej jedna musi być metodą barierową. Antykoncepcję należy stosować przynajmniej do 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki DZD. II. Uczestnicy płci męskiej: Dwie metody, w tym metody stosowane przez partnerki seksualne pacjentki. Przynajmniej jedna musi być metodą barierową. Należy zapewnić skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki DZD.

Uwaga: sama antykoncepcja hormonalna może nie być skuteczna w przypadku przyjmowania RIF w fazie kontynuacji; w związku z tym same hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być stosowane przez uczestniczki/partnerki uczestników płci męskiej w celu zapobiegania ciąży.

Kryteria wyłączenia:

1. Okoliczności budzące wątpliwości co do dobrowolnej, nieograniczonej zgody na udział w badaniu (np. więzień lub osoba upośledzona umysłowo)
2. Zły stan ogólny, gdy nie można tolerować opóźnienia w leczeniu lub prawdopodobny jest zgon w ciągu czterech miesięcy.
3. Zła sytuacja społeczna, która uniemożliwiałaby pacjentowi pełną obserwację
4. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

5. Pacjent jest zakażony wirusem HIV z liczbą CD4 <220 komórek/mm3. Jeśli >220 komórek/mm3, pacjenci zostaną włączeni tylko wtedy, gdy spełniony jest którykolwiek z poniższych warunków:

   • Pacjent nie był wcześniej leczony lekami przeciwretrowirusowymi (ARV) i jest w stanie odroczyć rozpoczęcie leczenia HIV o 2 miesiące po rozpoczęciu badania, a następnie ograniczyć schematy leczenia do schematów zawierających dolutegrawir (patrz punkt 12.6.2). na lekach ARV) lub Pacjent ma doświadczenie w leczeniu ARV (jest na lekach ARV od co najmniej 5 miesięcy) i może przejść na schemat oparty na dolutegrawirze.
   • Pacjent jest leczony nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (są dozwolone jako leki towarzyszące).
   • Pacjent jest leczony inhibitorami proteazy w ramach schematów leczenia przeciwretrowirusowego, które zostaną przerwane co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (WK01, dzień 1), aby pacjent został zakwalifikowany.
   • Pacjent jest leczony efawirenzem w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego, który należy przerwać na 14 dni przed rozpoczęciem badania (WK00, dzień 01), aby pacjent został zakwalifikowany.
6. Pacjent ma znaną nietolerancję któregokolwiek z badanych leków lub współistniejące zaburzenia lub stany, w przypadku których badane leki lub standardowe leczenie gruźlicy są przeciwwskazane

7. U pacjenta występowały w przeszłości lub występują aktualnie dowody klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych, psychiatrycznych lub endokrynologicznych, nowotworów złośliwych lub innych schorzeń, które mogą mieć wpływ na odpowiedź na leczenie, przestrzeganie zaleceń w badaniu lub przeżycie w ocenie badacza, w szczególności:

   1. Neuropatia lub poważne zaburzenie psychiczne, takie jak depresja lub schizofrenia; zwłaszcza jeśli leczenie tych osób było kiedykolwiek wymagane lub przewiduje się, że będzie wymagane
   2. Klinicznie istotne dowody gruźlicy pozapłucnej (np. gruźlica prosówkowa, gruźlicze zapalenie opon mózgowych, ale nie ograniczone zajęcie węzłów chłonnych)
   3. Poważne choroby płuc inne niż gruźlica lub znaczne upośledzenie oddychania według uznania badacza
   4. Jakakolwiek cukrzyca
   5. Choroby sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, arytmia, tachyarytmia lub nadciśnienie płucne
   6. Nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg dwukrotnie podczas badania przesiewowego).
   7. Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny zespołu długiego odstępu QT lub nagła śmierć z nieznanej lub związanej z sercem przyczyny
   8. Nadużywanie alkoholu lub innych narkotyków, które jest wystarczające, aby znacząco zagrozić bezpieczeństwu lub współpracy pacjenta, które zawiera substancje zabronione przez protokół lub doprowadziło do znacznego uszkodzenia narządów według uznania badacza.

8. Którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

   1. aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (AspAT) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT) >3x górna granica normy (GGN),
   2. Fosfataza alkaliczna w surowicy lub y-glutamylotransferaza > 2,5x GGN,
   3. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy >1,5x GGN
   4. Szacunkowy klirens kreatyniny (eCrCl; według wzoru Cockrofta i Gaulta [57] mniejszy niż 30 ml/min
   5. Albumina w surowicy < 2,8 mg/dl
   6. Stężenie hemoglobiny <7,0 g/dl
   7. Liczba płytek krwi <50 000/mm3
   8. Stężenie potasu w surowicy poniżej dolnego poziomu normy dla laboratorium
   9. Poziom glukozy we krwi podczas badania przesiewowego poniżej 70 mg/dl (3,9 mmol/l)

9. Wyniki EKG w przesiewowym EKG: (jeden lub więcej):

   1. QTcF >0,450 s
   2. blok przedsionkowo-komorowy (AV) z odstępem PR > 0,20 s,
   3. Zespół QRS > 120 milisekund
   4. Wszelkie inne zmiany w EKG, które są klinicznie istotne według uznania badacza

10. Leki objęte ograniczeniami:

    1. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem lub włączeniem do innych badań klinicznych (interwencyjnych) podczas uczestnictwa.
    2. Wcześniejsze leczenie przeciwgruźlicze lekami aktywnymi przeciwko MTB w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

    3. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących leków podlegających ograniczeniom lub przyjmowanie leków podlegających ograniczeniom, jak opisano w sekcji 12.6, strona 58. Leki objęte ograniczeniami obejmują następujące klasy leków:

       • Leki przeciwgruźlicze inne niż badane leki
       • Leki obniżające próg napadów padaczkowych
       • Leki wydłużające odstęp QTc
       • Leki wpływające na metabolizm monoaminooksydazy lub serotoniny
       • Inhibitory lub induktory CYP 450, w tym żywność/napoje zawierające grejpfruta i ziele dziurawca