PanACEA DElpazolid Определение дозы и разработка комбинации (DECODE) (DECODE)

Критерии включения:

1. Дайте письменное информированное согласие перед всеми процедурами, связанными с исследованием, включая тестирование на ВИЧ.
2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
3. Масса тела от 40 до 90 кг включительно.
4. Недавно диагностированный, ранее нелеченный лекарственно-чувствительный туберкулез легких: наличие комплекса MTB и результаты экспресс-тестов, подтверждающих восприимчивость к RIF и INH, такие как GeneXpert и/или HAIN MTBDR plus.
5. Рентген грудной клетки (не старше 2 недель), который, по мнению следователя, соответствует туберкулезу.
6. Положительный результат микроскопии концентрированной мокроты на кислотоустойчивые бациллы по крайней мере в одном образце мокроты (не менее 1+ по шкале IUATLD/ВОЗ).
7. Участник готов воздержаться от употребления продуктов с высоким содержанием тирамина на период приема исследуемого препарата (см. Приложение, раздел 20.2, стр. 92).

8. Участник либо не может зачать/отца детей, И/ИЛИ его/ее партнер не может зачать/отца детей, И/ИЛИ они дадут согласие на использование эффективных методов контрацепции при вступлении в гетеросексуальные отношения, как определено ниже:

   а. Недетородный потенциал: i. Участница женского пола/сексуальный партнер участника-мужчины: двусторонняя овариэктомия и/или гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб более 12 месяцев назад и/или в постменопаузе с отсутствием менструаций в анамнезе не менее 12 месяцев подряд ii. Участник-мужчина/сексуальный партнер участника-женщины: вазэктомия или двусторонняя орхидэктомия минимум за три месяца до скрининга iii. Участники мужского пола, имеющие беременную партнершу или полового партнера-мужчину: в этом случае необходимо использовать как минимум один барьерный метод. б. Эффективные методы контрацепции: i. Участники женского пола: два метода, включая методы, используемые половым партнером (партнерами) пациента. По крайней мере один из них должен быть барьерным методом. Противозачаточные средства следует применять в течение как минимум 12 недель после приема последней дозы ДЗД. II. Участники-мужчины: два метода, включая методы, которые используют половые партнеры пациента. По крайней мере один из них должен быть барьерным методом. Необходимо обеспечить эффективную контрацепцию в течение не менее 16 недель после приема последней дозы ДЗД.

Примечание: только гормональная контрацепция может быть ненадежной при приеме РИФ в фазе продолжения; поэтому контрацептивы на гормональной основе сами по себе не могут использоваться участниками женского пола/женскими партнерами участников мужского пола для предотвращения беременности.

Критерий исключения:

1. Обстоятельства, вызывающие сомнения в свободном, неограниченном согласии на участие в исследовании (например, заключенный или умственно отсталый)
2. Плохое общее состояние, при котором недопустима задержка в лечении или возможна смерть в течение четырех месяцев.
3. Плохое социальное положение, из-за которого маловероятно, что пациент сможет завершить последующее наблюдение.
4. Пациентка беременна или кормит грудью.

5. Пациент инфицирован ВИЧ с количеством CD4 <220 клеток/мм3. Если >220 клеток/мм3, пациенты будут включены только в том случае, если применимо любое из следующих условий:

   • Пациент не принимал антиретровирусные (АРВ) препараты и может отложить начало лечения ВИЧ на 2 месяца после начала исследования, а затем ограничить схемы лечения схемами, содержащими долутегравир (см. раздел 12.6.2). на АРВ-препаратах) или Пациент имеет опыт АРВ-терапии (принимал АРВ-препараты не менее 5 месяцев) и может перейти на режим на основе долутегравира.
   • Больному назначают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (разрешены в качестве сопутствующей терапии).
   • Пациента лечат ингибиторами протеазы в рамках схемы антиретровирусного лечения, которая будет прекращена по крайней мере за 3 дня до начала исследуемого лечения (WK01, день 1), чтобы пациент соответствовал критериям.
   • Пациент получает эфавиренз в рамках схемы антиретровирусной терапии, которую необходимо прекратить за 14 дней до начала исследуемого лечения (WK00, день 01), чтобы пациент соответствовал критериям.
6. Пациент имеет известную непереносимость любого из исследуемых препаратов или сопутствующие заболевания или состояния, при которых противопоказаны исследуемые препараты или стандартное противотуберкулезное лечение.

7. Пациент имеет в анамнезе или текущие данные о клинически значимых сердечно-сосудистых, метаболических, желудочно-кишечных, неврологических, психических или эндокринных заболеваниях, злокачественных новообразованиях или любых других состояниях, которые будут влиять на ответ на лечение, приверженность исследованию или выживаемость, по мнению исследователя, особенно:

   1. невропатия или серьезное психическое расстройство, такое как депрессия или шизофрения; особенно если лечение для них когда-либо требовалось или ожидается, что оно потребуется
   2. Клинически значимые признаки внелегочного ТБ (например, милиарный туберкулез, туберкулезный менингит, но не ограничиваясь поражением лимфатических узлов)
   3. Серьезные заболевания легких, отличные от туберкулеза, или значительное нарушение дыхания на усмотрение исследователя.
   4. Любой сахарный диабет
   5. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмия, тахиаритмия или легочная гипертензия
   6. Артериальная гипертензия (систолическое АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. двукратно при скрининге).
   7. Синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе или внезапная смерть от неизвестной или сердечно-сосудистой причины
   8. Злоупотребление алкоголем или другими наркотиками, достаточное для того, чтобы значительно поставить под угрозу безопасность или сотрудничество пациента, включая вещества, запрещенные протоколом, или приведшее к значительному повреждению органов по усмотрению исследователя.

8. Любой из следующих лабораторных результатов при скрининге:

   1. Сывороточная аминоаспартатрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3x выше верхней границы нормы (ВГН),
   2. Уровень щелочной фосфатазы или у-глутамилтрансферазы в сыворотке > 2,5x ВГН,
   3. Уровень общего билирубина в сыворотке >1,5 раза выше ВГН
   4. Расчетный клиренс креатинина (eCrCl; по формуле Кокрофта и Голта [57]) ниже 30 мл/мин.
   5. Сывороточный альбумин < 2,8 мг/дл
   6. Уровень гемоглобина <7,0 г/дл
   7. Количество тромбоцитов <50 000/мм3
   8. Уровень калия в сыворотке ниже нижнего уровня лабораторной нормы
   9. Глюкоза крови при скрининге менее 70 мг/дл (3,9 ммоль/л)

9. Выводы ЭКГ на скрининговой ЭКГ: (один или несколько):

   1. QTcF > 0,450 с
   2. Атриовентрикулярная (АВ) блокада с интервалом PR > 0,20 с,
   3. Комплекс QRS > 120 миллисекунд
   4. Любые другие клинически значимые изменения на ЭКГ по усмотрению исследователя.

10. Запрещенные лекарства:

    1. Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 1 месяца до включения или включения в другие клинические (интервенционные) испытания во время участия.
    2. Предшествующее противотуберкулезное лечение препаратами, активными против MTB, в течение последних 3 месяцев до скрининга.

    3. Неспособность или нежелание соблюдать требования в отношении ограниченных лекарств или прием ограниченных лекарств, как описано в разделе 12.6, стр. 58. Запрещенные лекарства включают следующие классы наркотиков:

       • Противотуберкулезные препараты, кроме исследуемых препаратов
       • Препараты, снижающие порог эпилептических припадков
       • Препарат, удлиняющий интервал QTc
       • Препараты, влияющие на метаболизм моноаминооксидазы или серотонина
       • Ингибиторы или индукторы CYP 450, включая продукты/напитки, содержащие грейпфрут, и зверобой.