PanACEA DElpazolid Dosisfinding og kombinationsudvikling (DECODE) (DECODE)

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test.
2. Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 65 år inklusive.
3. Kropsvægt mellem 40 og 90 kg, inklusive.
4. Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, lægemiddelfølsom lunge-TB: tilstedeværelse af MTB-kompleks og hurtige molekylære testresultater, der bekræfter modtagelighed for RIF og INH, såsom GeneXpert og/eller HAIN MTBDR plus.
5. Et røntgenbillede af thorax (ikke ældre end 2 uger), som efter efterforskerens vurdering stemmer overens med TB.
6. Sputum positivt ved mikroskopi fra koncentreret sputum for syrefaste baciller på mindst én sputumprøve (mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).
7. Deltageren er villig til at give afkald på indtagelse af fødevarer med højt indhold af tyramin i den periode, hvor de tager undersøgelsesmedicin (se bilag, afsnit 20.2, side 92).

8. Deltageren er enten ude af stand til at blive gravid/far børn OG/ELLER hans/hendes partner er ude af stand til at blive gravid/far børn OG/ELLER de vil give samtykke til at bruge effektive præventionsmetoder, når de deltager i heteroseksuelt samleje, som defineret nedenfor:

   en. Ikke-fertilitet: i. Kvindelig deltager/seksuel partner for mandlig deltager: Bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi eller bilateral tubal ligering for mere end 12 måneder siden og/eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder ii. Mandlig deltager/seksuel partner til kvindelig deltager: Vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening iii. Mandlige deltagere, der har en gravid kvindelig partner eller en mandlig seksuel partner: I dette tilfælde skal der anvendes mindst én barrieremetode. b. Effektive præventionsmetoder: i. Kvindelige deltagere: To metoder, herunder metoder som patientens seksuelle partner(e) anvender. Mindst én skal være en barrieremetode. Prævention skal praktiseres i mindst indtil 12 uger efter den sidste dosis DZD. ii. Mandlige deltagere: To metoder, herunder metoder, som patientens kvindelige seksuelle partner(e) anvender. Mindst én skal være en barrieremetode. Effektiv prævention skal sikres i mindst 16 uger efter den sidste dosis DZD.

Bemærk: hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager RIF i fortsættelsesfasen; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler ikke alene bruges af kvindelige deltagere/kvindelige partnere til mandlige deltagere for at forhindre graviditet.

Ekskluderingskriterier:

1. Omstændigheder, der rejser tvivl om frit, ubegrænset samtykke til studiedeltagelse (f.eks. fange eller mentalt handicappet person)
2. Dårlig almentilstand, hvor forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres eller død inden for fire måneder er sandsynlig.
3. Dårlig social tilstand, som ville gøre det usandsynligt, at patienten ville være i stand til at gennemføre opfølgningen
4. Patienten er gravid eller ammer.

5. Patienten er inficeret med HIV med et CD4-tal <220 celler/mm3. Hvis >220 celler/mm3, vil patienter kun blive inkluderet, hvis noget af følgende er relevant:

   • Patienten er antiretroviral (ARV) naiv og i stand til at udsætte påbegyndelse af HIV-behandling i 2 måneder efter, at forsøget er startet og derefter begrænse regimerne til dem, der indeholder dolutegravir (se pkt. 12.6.2 på ARV'er) eller Patienten har ARV-erfaren (har været på ARV i minimum 5 måneder) og i stand til at skifte til et dolutegravir-baseret regime.
   • Patienten behandles med nukleosid revers transkriptasehæmmere (tilladt som samtidig medicin).
   • Patienten behandles med proteasehæmmere som en del af antiretrovirale behandlingsregimer, som vil blive stoppet mindst 3 dage før start af studiebehandlingen (WK01, dag 1), for at en patient er kvalificeret.
   • Patienten behandles med Efavirenz som en del af antiretrovirale behandlingsregimer, som skal stoppes 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen (WK00, dag 01), for at en patient er kvalificeret.
6. Patienten har en kendt intolerance over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller samtidige lidelser eller tilstande, for hvilke undersøgelseslægemidler eller standard TB-behandling er kontraindiceret

7. Patienten har en historie med eller aktuelt bevis på klinisk relevante kardiovaskulære metaboliske, gastrointestinale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller enhver anden tilstand, der vil påvirke behandlingsrespons, undersøgelsesadhærens eller overlevelse efter investigatorens vurdering, især:

   1. Neuropati eller signifikant psykiatrisk lidelse som depression eller skizofreni; især hvis behandling for dem nogensinde har været påkrævet eller forventes at være nødvendig
   2. Klinisk signifikant evidens for ekstrapulmonal TB (f. miliær TB, TB meningitis, men ikke begrænset lymfeknudepåvirkning)
   3. Alvorlige lungesygdomme andre end TB eller betydelig respiratorisk svækkelse efter investigatorens skøn
   4. Enhver diabetes mellitus
   5. Hjerte-kar-sygdomme såsom myokardieinfarkt, hjertesvigt, koronar hjertesygdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertension
   6. Arteriel hypertension (systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk på ≥90 mmHg ved to lejligheder under screening).
   7. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig død af ukendt eller hjerterelateret årsag
   8. Alkohol- eller andet stofmisbrug, der er tilstrækkeligt til væsentligt at kompromittere patientens sikkerhed eller samarbejde, som omfatter stoffer, der er forbudt i henhold til protokollen, eller som har ført til betydelig organskade efter investigatorens skøn.

8. Enhver af følgende laboratoriefund ved screening:

   1. Serumaminoaspartattransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) >3x den øvre normalgrænse (ULN),
   2. Alkalisk phosphatase i serum eller y-glutamyltransferase > 2,5x ULN,
   3. Serum totalt bilirubinniveau >1,5x ULN
   4. Estimeret kreatininclearance (eCrCl; ved hjælp af Cockroft og Gault-formlen [57] lavere end 30 ml/min.
   5. Serumalbumin < 2,8 mg/dl
   6. Hæmoglobinniveau <7,0 g/dl
   7. Blodpladetal <50.000/mm3
   8. Serumkalium under det lavere niveau af normal for laboratoriet
   9. Blodsukker ved screening på mindre end 70 mg/dL (3,9 mmol/L)

9. EKG-fund i screenings-EKG'et: (et eller flere):

   1. QTcF på >0,450 s
   2. Atrioventrikulær (AV) blok med PR-interval > 0,20 s,
   3. QRS-kompleks > 120 millisekunder
   4. Eventuelle andre ændringer i EKG'et, som er klinisk relevante efter investigators skøn

10. Begrænset medicin:

    1. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel inden for 1 måned før tilmelding eller tilmelding til andre kliniske (interventions) forsøg under deltagelse.
    2. Tidligere anti-TB-behandling med lægemidler, der er aktive mod MTB inden for de sidste 3 måneder forud for screening.

    3. Ude af stand til eller villige til at overholde kravene vedrørende begrænset medicin eller har taget begrænset medicin som beskrevet i afsnit 12.6, side 58. Begrænset medicin omfatter følgende lægemiddelklasser:

       • Anti-TB medicin, bortset fra studiemedicin
       • Medicin, der sænker tærsklen for epileptiske anfald
       • Medicin, der forlænger QTc-intervallet
       • Lægemidler, der påvirker monoaminooxidase eller serotonin metabolisme
       • CYP 450-hæmmere eller -inducere, inklusive grapefrugtholdige fødevarer/drikkevarer og perikon