IL2 med Ipilimumab följt av Nivolumab i stadium 3 eller 4 melanompatienter

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande melanom. Detta inkluderar American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV eller avancerad/inoperabel stadium III. Detta inkluderar också patienter med en historia av melanom i lägre stadium och efterföljande återkommande metastaserande sjukdom som antingen är lokalt/regionalt avancerad/ooperabel sjukdom eller avlägsna metastaser
• Mätbar sjukdom, enligt RECIST version 1.1
• Måste vara fri från aktiv hjärnmetastas genom kontrastförstärkta CT/MRI-skanningar inom 4 veckor före inskrivning. Om man vet att de har tidigare hjärnmetastaser, måste dessa ha hanterats adekvat med strålbehandling, stereotaktisk strålkirurgi eller kirurgi före registrering i studien.
• Måste tidigare ha fått anti-PD1-immunterapi (nivolumab eller pembrolizumab) och senare upplevt sjukdomsprogression.
• Får inte ha fått systemisk behandling eller strålbehandling (inklusive SRS) inom de föregående 3 veckorna. Patienterna måste ha återhämtat sig från biverkningar från tidigare behandling vid tidsregistreringen.
• Måste vara minst 4 veckor efter en större operation och ha återhämtat sig helt från eventuella effekter av operationen och måste vara fri från betydande detekterbar infektion innan registrering.
• Patienter som tidigare har fått anti-CTLA4 monoklonal antikroppsbehandling (ipilimumab eller tremelimumab) är berättigade.
• Patienter som tidigare har upplevt immunrelaterade biverkningar av hög grad (grad 3 eller 4 enligt CTCAE-kriterier) med immunkontrollpunktshämmare måste diskuteras med studiens PI och godkännas innan de registreras i denna studie för att säkerställa patientsäkerheten.
• Patienter med BRAF V600 mutant melanom måste tidigare ha fått BRAF riktad terapi för metastaserande melanom och senare upplevt sjukdomsprogression. Patienter som vägrar eller avböjer att få BRAF-inriktad terapi eller var intoleranta mot BRAF-riktad terapi är berättigade.
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader enligt utredarens uppfattning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Måste ha normal organ- och märgfunktion enligt protokoll.
• Patienter på fulldos antikoagulantia med protrombintidstest internationellt normaliserat förhållande (PT INR) >1,5 är berättigade förutsatt att båda följande kriterier är uppfyllda: (a) Patienten har en INR inom intervallet (vanligtvis mellan 2 och 3) på en stabil dos av oralt antikoagulant eller på en stabil dos av lågmolekylärt heparin. (b) Patienten har ingen aktiv blödning eller patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (t.ex. tumör som involverar stora kärl eller kända varicer).
• Pulmonell: Forcerad utandningsvolym vid 1 sekund (FEV1) > 2,0 liter eller > 75 % av förväntad längd och ålder. Lungfunktionstester (PFT) krävs för patienter över 50 år eller med betydande lung- eller rökhistoria
• Inga tecken på kronisk hjärtsvikt, symtom på kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt mindre än 6 månader före inträde, allvarliga hjärtarytmier eller instabil angina.
• Patienter som är över 40 år gamla eller har haft tidigare hjärtinfarkt mer än 6 månader före studiestart eller som har betydande hjärtfamiljehistoria (CAD eller allvarliga arytmier) kommer att behöva genomgå ett negativt eller låg sannolikhet för hjärtstresstest (till exempel, talliumstresstest, stress multigated acquisition scan (MUGA), stresseko eller ansträngningstest) för hjärtischemi inom 8 veckor före registrering.
• Ingen historia av cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemiska attacker under de senaste 6 månaderna från registreringen.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter avslutad studieterapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Kvinnor bör inte vara ammande och bör, om de är i fertil ålder, ha ett negativt graviditetstest (b-HCG-test; serum eller urin, minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av b-HCG) inom två veckor efter registrering i studien .

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått systemisk behandling för melanom eller strålbehandling inom 3 veckor före registreringen i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare. Patienter med en anamnes på endokrinopatier (t. hypotyreos) är berättigade om de är stabila på hormonersättningsterapi. Patienter med en historia av binjurebarksvikt är inte berättigade.
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
• Patienter med aktiv hjärnmetastas exkluderas
• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter som har andra aktuella maligniteter är inte berättigade. Patienter med andra maligniteter är berättigade om de har varit kontinuerligt sjukdomsfria i > 2 år före registreringstillfället. Patienter med tidigare anamnes vid någon tidpunkt av någon in situ cancer, lobulär cancer i bröstet in situ, livmoderhalscancer in situ, atypisk melanocytisk hyperplasi eller melanom in situ är berättigade. Patienter med tidigare historia av basal eller skivepitelcancer är berättigade. Patienter som har haft flera primära melanom är berättigade.
• Patienter får inte ha autoimmuna störningar eller tillstånd av immunsuppression som kräver pågående behandling med systemiska kortikosteroider (eller andra systemiska immunsuppressiva medel), inklusive orala steroider (d.v.s. prednison, dexametason) eller kontinuerlig användning av topikala steroidkrämer eller -salvor eller ögonsteroider eller steroidinhalatorer . Om en patient hade tagit steroider måste det ha gått minst 2 veckor sedan den senaste dosen.