IL2 s ipilimumabem následovaný nivolumabem u pacientů s melanomem stadia 3 nebo 4

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický melanom. To zahrnuje americký smíšený výbor pro rakovinu (AJCC) stadium IV nebo pokročilé/nefunkční stadium III. Patří sem také pacienti s anamnézou nižšího stadia melanomu a následného recidivujícího metastatického onemocnění, které je buď lokálně/regionálně pokročilé/inoperabilní onemocnění nebo vzdálené metastázy
• Měřitelná nemoc podle RECIST verze 1.1
• Musí být bez aktivních mozkových metastáz podle kontrastních CT/MRI skenů do 4 týdnů před zařazením. Pokud je známo, že má předchozí mozkové metastázy, musí být před registrací do studie adekvátně zvládnuty radiační terapií standardní péče, stereotaktickou radiochirurgií nebo chirurgickým zákrokem.
• Musel dříve podstoupit imunoterapii anti-PD1 (nivolumab nebo pembrolizumab) a později měl progresi onemocnění.
• Nesmí podstoupit systémovou terapii nebo radioterapii (včetně SRS) během předchozích 3 týdnů. Pacienti se musí do registrace času zotavit z nežádoucích příhod z předchozí terapie.
• Musí být alespoň 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku a musí se plně zotavit z jakýchkoli následků chirurgického zákroku a musí být bez významné detekovatelné infekce před registrací.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu monoklonálními protilátkami anti-CTLA4 (ipilimumab nebo tremelimumab), jsou způsobilí.
• Pacienti, u kterých se dříve vyskytly imunitně podmíněné nežádoucí příhody vysokého stupně (stupeň 3 nebo 4 podle kritérií CTCAE) s inhibitory imunitního kontrolního bodu, musí být prodiskutováni s PI studie a před zařazením do této studie musí být vyčištěni, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů.
• Pacienti s BRAF V600 mutantním melanomem museli již dříve dostávat cílenou terapii BRAF pro metastatický melanom a později u nich došlo k progresi onemocnění. Pacienti, kteří odmítají nebo odmítají dostávat cílenou léčbu BRAF nebo netolerovali cílenou léčbu BRAF, jsou způsobilí.
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle názoru vyšetřovatele
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je specifikováno v protokolu.
• Pacienti užívající plnou dávku antikoagulancií s mezinárodním normalizovaným poměrem protrombinového času (PT INR) > 1,5 jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna obě následující kritéria: (a) Pacient má INR v rozmezí (obvykle mezi 2 a 3) na stabilní dávka perorálního antikoagulancia nebo stabilní dávka nízkomolekulárního heparinu. (b) Pacient nemá žádné aktivní krvácení nebo patologický stav, který by s sebou nesl vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy).
• Plicní: Objem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) > 2,0 litru nebo > 75 % předpokládané výšky a věku. Testy funkce plic (PFT) jsou vyžadovány u pacientů starších 50 let nebo s významnou plicní nebo kuřáckou anamnézou
• Žádné známky městnavého srdečního selhání, příznaky onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu méně než 6 měsíců před vstupem, závažné srdeční arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Pacienti, kteří jsou starší 40 let nebo měli předchozí infarkt myokardu více než 6 měsíců před vstupem do studie nebo mají významnou srdeční rodinnou anamnézu (CAD nebo závažné arytmie), budou muset mít negativní nebo s nízkou pravděpodobností srdeční zátěžový test (např. thalliový zátěžový test, zátěžový multigovaný akviziční sken (MUGA), zátěžový echo nebo zátěžový zátěžový test) na srdeční ischemii během 8 týdnů před registrací.
• Žádná anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během posledních 6 měsíců od registrace.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 6 měsíců po dokončení studijní terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Ženy by neměly kojit a pokud jsou v plodném věku, měly by mít negativní těhotenský test (b-HCG test; sérum nebo moč, minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky b-HCG) do dvou týdnů od registrace do studie. .

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou terapii melanomu nebo radioterapii během 3 týdnů před registrací do studie, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny. Pacienti s anamnézou endokrinopatií (např. hypotyreóza) jsou způsobilí, pokud jsou stabilní na hormonální substituční léčbě. Pacienti s anamnézou adrenální insuficience nejsou vhodní.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti s aktivní mozkovou metastázou jsou vyloučeni
• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti, kteří mají jiné současné malignity, nejsou způsobilí. Pacienti s jinými malignitami jsou způsobilí, pokud byli nepřetržitě bez onemocnění déle než 2 roky před registrací. Vhodné jsou pacientky s předchozí anamnézou jakéhokoli karcinomu in situ, lobulárního karcinomu prsu in situ, karcinomu děložního čípku in situ, atypické melanocytární hyperplazie nebo melanomu in situ. Pacienti s předchozí anamnézou bazálního nebo skvamózního karcinomu kůže jsou způsobilí. Vhodné jsou pacienti, kteří měli více primárních melanomů.
• Pacienti nesmí mít autoimunitní poruchy nebo stavy imunosuprese, které vyžadují současnou pokračující léčbu systémovými kortikosteroidy (nebo jinými systémovými imunosupresivy), včetně perorálních steroidů (tj. prednison, dexamethason) nebo nepřetržité používání topických steroidních krémů nebo mastí nebo oftalmologických steroidů nebo steroidních inhalátorů . Pokud pacient užíval steroidy, musí od poslední dávky uplynout alespoň 2 týdny.