IL2 mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab bei Melanompatienten im Stadium 3 oder 4

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasierendes Melanom. Dazu gehört das American Joint Committee on Cancer (AJCC) Stadium IV oder fortgeschrittenes/inoperables Stadium III. Dies umfasst auch Patienten mit einer Vorgeschichte von Melanomen im unteren Stadium und anschließender rezidivierender metastasierter Erkrankung, die entweder lokal/regional fortgeschrittene/inoperable Erkrankung oder Fernmetastasen ist
• Messbare Krankheit, gemäß RECIST Version 1.1
• Muss frei von aktiven Hirnmetastasen durch kontrastverstärkte CT / MRT-Scans innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung sein. Wenn bekannt ist, dass sie früher Hirnmetastasen hatten, müssen diese vor der Registrierung für die Studie mit Standard-Bestrahlungstherapie, stereotaktischer Radiochirurgie oder Operation angemessen behandelt worden sein.
• Muss zuvor eine Anti-PD1-Immuntherapie (Nivolumab oder Pembrolizumab) erhalten haben und später eine Krankheitsprogression erfahren haben.
• Darf innerhalb der letzten 3 Wochen keine systemische Therapie oder Strahlentherapie (einschließlich SRS) erhalten haben. Die Patienten müssen sich zum Zeitpunkt der Registrierung von unerwünschten Ereignissen aus der vorherigen Therapie erholt haben.
• Muss mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein und sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben und muss vor der Registrierung frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen sein.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Anti-CTLA4-Antikörpern (Ipilimumab oder Tremelimumab) erhalten haben, sind geeignet.
• Patienten, bei denen zuvor hochgradige (Grad 3 oder 4 nach CTCAE-Kriterien) immunbedingte unerwünschte Ereignisse mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufgetreten sind, müssen mit dem PI der Studie besprochen und vor der Aufnahme in diese Studie freigegeben werden, um die Patientensicherheit zu gewährleisten.
• Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom müssen zuvor eine zielgerichtete BRAF-Therapie gegen metastasiertes Melanom erhalten haben und später eine Krankheitsprogression erfahren haben. Patienten, die sich weigern oder ablehnen, eine zielgerichtete BRAF-Therapie zu erhalten, oder die eine zielgerichtete BRAF-Therapie nicht vertragen, sind teilnahmeberechtigt.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Muss eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie im Protokoll angegeben.
• Patienten unter Volldosis-Antikoagulanzien mit Prothrombinzeittest International Normalized Ratio (PT INR) > 1,5 sind förderfähig, sofern beide der folgenden Kriterien erfüllt sind: (a) Der Patient hat eine INR im Bereich (normalerweise zwischen 2 und 3) auf einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder einer stabilen Dosis eines niedermolekularen Heparins. (b) Der Patient hat keine aktive Blutung oder keinen pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen).
• Pulmonal: Forciertes Exspirationsvolumen bei 1 Sekunde (FEV1) > 2,0 Liter oder > 75 % des für Größe und Alter vorhergesagten Werts. Lungenfunktionstests (PFTs) sind für Patienten über 50 Jahre oder mit signifikanter Lungen- oder Rauchergeschichte erforderlich
• Kein Hinweis auf dekompensierte Herzinsuffizienz, Symptome einer koronaren Herzkrankheit, Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor der Aufnahme, schwere Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris.
• Bei Patienten, die über 40 Jahre alt sind oder mehr als 6 Monate vor Studienbeginn einen früheren Myokardinfarkt hatten oder eine signifikante kardiale Familienanamnese (KHK oder schwere Arrhythmien) aufweisen, muss ein negativer oder mit geringer Wahrscheinlichkeit auftretender Herzbelastungstest durchgeführt werden (z. Thallium-Stresstest, Stress Multigated Acquisition Scan (MUGA), Stressecho oder Belastungstest) auf kardiale Ischämie innerhalb von 8 Wochen vor der Registrierung.
• Keine Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen oder transitorischen ischämischen Attacken innerhalb der letzten 6 Monate nach der Registrierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Frauen sollten nicht stillen und im gebärfähigen Alter innerhalb von zwei Wochen nach Registrierung in der Studie einen negativen Schwangerschaftstest (b-HCG-Test; Serum oder Urin, Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von b-HCG) haben .

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung für die Studie eine systemische Melanomtherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind. Patienten mit Endokrinopathien in der Vorgeschichte (z. Hypothyreose) sind geeignet, wenn sie unter einer Hormonersatztherapie stabil sind. Patienten mit Nebenniereninsuffizienz in der Vorgeschichte sind nicht geeignet.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen sind ausgeschlossen
• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit anderen aktuellen malignen Erkrankungen sind nicht förderfähig. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen kommen in Frage, wenn sie vor dem Zeitpunkt der Registrierung seit > 2 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei waren. Patienten mit Vorgeschichte zu irgendeinem Zeitpunkt von In-situ-Krebs, lobulärem Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ, atypischer melanozytärer Hyperplasie oder Melanom in situ sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit basalem oder Plattenepithelkarzinom in der Vorgeschichte sind förderfähig. Patienten, die mehrere primäre Melanome hatten, sind geeignet.
• Die Patienten dürfen keine Autoimmunerkrankungen oder Immunsuppressionszustände haben, die eine laufende laufende Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (oder anderen systemischen Immunsuppressiva), einschließlich oraler Steroide (z. B. Prednison, Dexamethason), oder die kontinuierliche Anwendung topischer Steroidcremes oder -salben oder ophthalmologischer Steroide oder Steroidinhalatoren erfordern . Wenn ein Patient Steroide eingenommen hat, müssen seit der letzten Dosis mindestens 2 Wochen vergangen sein.