IL2 con ipilimumab seguito da nivolumab in pazienti con melanoma in stadio 3 o 4

Criterio di inclusione:

• Melanoma metastatico confermato istologicamente o citologicamente. Ciò include lo stadio IV dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) o lo stadio III avanzato/inoperabile. Ciò include anche i pazienti con una storia di melanoma allo stadio inferiore e successiva malattia metastatica ricorrente localmente/regionale avanzata/malattia inoperabile o metastasi a distanza
• Malattia misurabile, secondo RECIST versione 1.1
• Deve essere privo di metastasi cerebrali attive mediante scansioni TC / MRI con mezzo di contrasto entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Se noto per avere precedenti metastasi cerebrali, queste devono essere state adeguatamente gestite con radioterapia standard, radiochirurgia stereotassica o chirurgia prima della registrazione nello studio.
• Deve aver precedentemente ricevuto l'immunoterapia anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) e successivamente aver sperimentato la progressione della malattia.
• Non deve aver ricevuto terapia sistemica o radioterapia (inclusa SRS) nelle 3 settimane precedenti. I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi della precedente terapia entro il tempo di registrazione.
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da un intervento chirurgico importante e essersi completamente ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico e devono essere privi di infezioni rilevabili significative prima della registrazione.
• Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA4 (ipilimumab o tremelimumab).
• I pazienti che hanno precedentemente manifestato eventi avversi immuno-correlati di alto grado (grado 3 o 4 secondo i criteri CTCAE) con inibitori del checkpoint immunitario devono essere discussi con il PI dello studio e autorizzati prima dell'arruolamento in questo studio al fine di garantire la sicurezza del paziente.
• I pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 devono aver ricevuto in precedenza una terapia mirata BRAF per il melanoma metastatico e successivamente aver sperimentato la progressione della malattia. Sono ammissibili i pazienti che rifiutano o rifiutano di ricevere la terapia mirata BRAF o che erano intolleranti alla terapia mirata BRAF.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Deve avere una normale funzione degli organi e del midollo come specificato dal protocollo.
• I pazienti che assumono anticoagulanti a dose piena con rapporto internazionale normalizzato per il test del tempo di protrombina (PT INR) >1,5 sono idonei a condizione che siano soddisfatti entrambi i criteri seguenti: (a) Il paziente ha un INR compreso nell'intervallo (di solito compreso tra 2 e 3) al una dose stabile di anticoagulante orale o una dose stabile di eparina a basso peso molecolare. (b) Il paziente non ha sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad es. tumore che coinvolge grandi vasi o varici note).
• Polmonare: volume espiratorio forzato a 1 secondo (FEV1) > 2,0 litri o > 75% del previsto per altezza ed età. I test di funzionalità polmonare (PFT) sono richiesti per i pazienti di età superiore a 50 anni o con significativa storia polmonare o di fumo
• Nessuna evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, sintomi di malattia coronarica, infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'ingresso, aritmie cardiache gravi o angina instabile.
• I pazienti che hanno più di 40 anni o hanno avuto un precedente infarto miocardico superiore a 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o hanno una storia familiare cardiaca significativa (CAD o aritmie gravi) dovranno sottoporsi a un test di stress cardiaco negativo o a bassa probabilità (ad esempio, stress test al tallio, scansione di acquisizione multigated da stress (MUGA), eco da sforzo o test da sforzo da sforzo) per ischemia cardiaca entro 8 settimane prima della registrazione.
• Nessuna storia di accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi dalla registrazione.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Le donne non devono allattare e, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza negativo (test b-HCG; siero o urina, sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di b-HCG) entro due settimane dalla registrazione nello studio .

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica per melanoma o radioterapia entro 3 settimane prima dell'iscrizione allo studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima. Pazienti con una storia di endocrinopatie (ad es. ipotiroidismo) sono ammissibili se sono stabili nella terapia ormonale sostitutiva. I pazienti con una storia di insufficienza surrenalica non sono ammissibili.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive
• Pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti che hanno altre neoplasie in corso non sono ammissibili. I pazienti con altri tumori maligni sono idonei se sono stati continuamente liberi da malattia per> 2 anni prima del momento della registrazione. Sono ammissibili i pazienti con precedente storia in qualsiasi momento di cancro in situ, carcinoma lobulare della mammella in situ, cancro cervicale in situ, iperplasia melanocitica atipica o melanoma in situ. Sono ammissibili i pazienti con precedente storia di carcinoma cutaneo basale o squamoso. Sono ammissibili i pazienti che hanno avuto più melanomi primari.
• I pazienti non devono avere disturbi autoimmuni o condizioni di immunosoppressione che richiedano un trattamento in corso con corticosteroidi sistemici (o altri immunosoppressori sistemici), inclusi steroidi orali (ad es. . Se un paziente stava assumendo steroidi, devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultima dose.