IL2 met ipilimumab gevolgd door nivolumab bij stadium 3 of 4 melanoompatiënten

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch melanoom. Dit omvat het American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium IV of gevorderd/inoperabel stadium III. Dit omvat ook patiënten met een voorgeschiedenis van melanoom in een lager stadium en daaropvolgende recidiverende metastasen die lokaal/regionaal gevorderd/inoperabel zijn of metastasen op afstand
• Meetbare ziekte, volgens RECIST versie 1.1
• Moet binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving vrij zijn van actieve hersenmetastasen door contrastversterkte CT / MRI-scans. Als bekend is dat er eerdere hersenmetastasen zijn, moeten deze adequaat zijn behandeld met standaardbehandeling van radiotherapie, stereotactische radiochirurgie of chirurgie voorafgaand aan registratie voor het onderzoek.
• Moet eerder anti-PD1-immunotherapie (nivolumab of pembrolizumab) hebben gekregen en later ziekteprogressie hebben ervaren.
• Mag in de voorgaande 3 weken geen systemische therapie of radiotherapie (inclusief SRS) hebben gekregen. Patiënten moeten bij de tijdregistratie hersteld zijn van bijwerkingen van eerdere therapie.
• Moet ten minste 4 weken verwijderd zijn van een grote operatie en volledig hersteld zijn van de gevolgen van een operatie, en moet vóór registratie vrij zijn van significante detecteerbare infecties.
• Patiënten die eerder anti-CTLA4 monoklonale antilichaamtherapie (ipilimumab of tremelimumab) hebben gekregen, komen in aanmerking.
• Patiënten die eerder hooggradige (graad 3 of 4 volgens CTCAE-criteria) immuungerelateerde bijwerkingen hebben ervaren met immuuncheckpointremmers, moeten worden besproken met de PI van het onderzoek en worden goedgekeurd voordat ze worden ingeschreven voor dit onderzoek om de veiligheid van de patiënt te waarborgen.
• Patiënten met BRAF V600-gemuteerd melanoom moeten eerder BRAF-gerichte therapie voor gemetastaseerd melanoom hebben gekregen en later ziekteprogressie hebben ervaren. Patiënten die weigeren of weigeren BRAF-gerichte therapie te ontvangen of intolerant waren voor BRAF-gerichte therapie, komen in aanmerking.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden naar de mening van de onderzoeker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Moet een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals gespecificeerd in het protocol.
• Patiënten die een volledige dosis anticoagulantia gebruiken met een protrombinetijdtest International Normalized Ratio (PT INR) >1,5 komen in aanmerking, mits aan beide volgende criteria wordt voldaan: (a) De patiënt heeft een INR binnen het bereik (meestal tussen 2 en 3) op een stabiele dosis oraal antistollingsmiddel of een stabiele dosis laagmoleculaire heparine. (b) De patiënt heeft geen actieve bloeding of pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijv. tumor met grote bloedvaten of bekende spataderen).
• Pulmonair: geforceerd expiratoir volume op 1 seconde (FEV1) > 2,0 liter of > 75% van voorspeld voor lengte en leeftijd. Longfunctietesten (PFT's) zijn vereist voor patiënten ouder dan 50 jaar of met een significante long- of rookgeschiedenis
• Geen bewijs van congestief hartfalen, symptomen van coronaire hartziekte, myocardinfarct minder dan 6 maanden voor opname, ernstige hartritmestoornissen of instabiele angina pectoris.
• Patiënten die ouder zijn dan 40 jaar of die eerder een myocardinfarct hebben gehad langer dan 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie of die een significante cardiale familiegeschiedenis (CAD of ernstige aritmieën) hebben, zullen een negatieve of lage waarschijnlijkheid cardiale stresstest moeten ondergaan (bijvoorbeeld thallium-stresstest, stress-multigated-acquisitiescan (MUGA), stress-echo of inspanningstest) op cardiale ischemie binnen 8 weken voor aanmelding.
• Geen voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden na registratie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de studietherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven en moeten, als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, een negatieve zwangerschapstest hebben (b-HCG-test; serum of urine, minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden b-HCG) binnen twee weken na registratie in het onderzoek .

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische therapie voor melanoom of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken voorafgaand aan registratie voor het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend. Patiënten met een voorgeschiedenis van endocrinopathieën (bijv. hypothyreoïdie) komen in aanmerking als ze stabiel zijn op hormoonvervangingstherapie. Patiënten met een voorgeschiedenis van bijnierinsufficiëntie komen niet in aanmerking.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen zijn uitgesloten
• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met andere actuele maligniteiten komen niet in aanmerking. Patiënten met andere maligniteiten komen in aanmerking als ze voorafgaand aan het moment van registratie > 2 jaar continu ziektevrij zijn geweest. Patiënten met een voorgeschiedenis van op enig moment in situ kanker, lobulair carcinoom van de borst in situ, baarmoederhalskanker in situ, atypische melanocytische hyperplasie of melanoom in situ komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van basale of plaveiselhuidkanker komen in aanmerking. Patiënten die meerdere primaire melanomen hebben gehad, komen in aanmerking.
• Patiënten mogen geen auto-immuunziekten of aandoeningen van immunosuppressie hebben die momenteel lopende behandeling met systemische corticosteroïden (of andere systemische immunosuppressiva) vereisen, waaronder orale steroïden (d.w.z. prednison, dexamethason) of continu gebruik van lokale steroïde crèmes of zalven of oftalmologische steroïden of steroïde-inhalatoren . Als een patiënt steroïden heeft gebruikt, moeten er ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis.