IL2 con ipilimumab seguida de nivolumab en pacientes con melanoma en estadio 3 o 4

Criterios de inclusión:

• Melanoma metastásico confirmado histológica o citológicamente. Esto incluye el estadio IV del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) o el estadio III avanzado/inoperable. Esto también incluye pacientes con antecedentes de melanoma en etapa más baja y enfermedad metastásica recurrente posterior que es una enfermedad local/regionalmente avanzada/inoperable o metástasis a distancia.
• Enfermedad medible, según RECIST versión 1.1
• Debe estar libre de metástasis cerebrales activas mediante tomografías computarizadas/resonancias magnéticas con contraste dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Si se sabe que tiene metástasis cerebrales previas, estas deben haber sido tratadas adecuadamente con radioterapia de atención estándar, radiocirugía estereotáctica o cirugía antes del registro en el estudio.
• Debe haber recibido previamente inmunoterapia anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) y luego haber experimentado progresión de la enfermedad.
• No debe haber recibido terapia sistémica o radioterapia (incluyendo SRS) dentro de las 3 semanas anteriores. Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos de la terapia anterior en el momento del registro.
• Debe haber pasado al menos 4 semanas desde una cirugía mayor y haberse recuperado por completo de cualquier efecto de la cirugía, y debe estar libre de infecciones detectables significativas antes del registro.
• Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 (ipilimumab o tremelimumab) son elegibles.
• Los pacientes que hayan experimentado previamente eventos adversos relacionados con la inmunidad de alto grado (grado 3 o 4 según los criterios CTCAE) con los inhibidores de puntos de control inmunitarios deben ser discutidos con el PI del estudio y autorizados antes de la inscripción en este estudio para garantizar la seguridad del paciente.
• Los pacientes con melanoma mutante BRAF V600 deben haber recibido previamente una terapia dirigida BRAF para el melanoma metastásico y luego experimentaron una progresión de la enfermedad. Los pacientes que rehúsan o se niegan a recibir la terapia dirigida BRAF o que no toleran la terapia dirigida BRAF son elegibles.
• Esperanza de vida de más de 3 meses en opinión del investigador
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Debe tener una función normal de órganos y médula como se especifica en el protocolo.
• Los pacientes que toman dosis completas de anticoagulantes con una relación normalizada internacional (PT INR) de prueba de tiempo de protrombina >1,5 son elegibles siempre que se cumplan los dos criterios siguientes: (a) El paciente tiene un INR dentro del rango (generalmente entre 2 y 3) en una dosis estable de anticoagulante oral o una dosis estable de heparina de bajo peso molecular. (b) El paciente no tiene sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que afecta a los vasos principales o varices conocidas).
• Pulmonar: volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) > 2,0 litros o > 75 % del previsto para la altura y la edad. Se requieren pruebas de función pulmonar (PFT) para pacientes mayores de 50 años o con antecedentes pulmonares o de tabaquismo significativos
• Sin evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva, síntomas de enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio menos de 6 meses antes del ingreso, arritmias cardíacas graves o angina inestable.
• Los pacientes mayores de 40 años o que hayan tenido un infarto de miocardio anterior a más de 6 meses antes del ingreso al estudio o que tengan antecedentes familiares cardíacos significativos (CAD o arritmias graves) deberán tener una prueba de esfuerzo cardíaco negativa o de baja probabilidad (por ejemplo, prueba de esfuerzo con talio, escaneo de adquisición multigated de estrés (MUGA), eco de estrés o prueba de esfuerzo con ejercicio) para la isquemia cardíaca dentro de las 8 semanas anteriores al registro.
• Sin antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses desde el registro.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres no deben estar lactando y, si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de b-HCG; suero u orina, sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de b-HCG) dentro de las dos semanas posteriores al registro en el estudio. .

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico para melanoma o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al registro en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes. Pacientes con antecedentes de endocrinopatías (p. hipotiroidismo) son elegibles si están estables con la terapia de reemplazo hormonal. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia suprarrenal no son elegibles.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebral activa.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes que tienen otras neoplasias malignas actuales no son elegibles. Los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si han estado continuamente libres de enfermedad durante > 2 años antes del momento del registro. Los pacientes con antecedentes en cualquier momento de cáncer in situ, carcinoma lobulillar de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ, hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ son elegibles. Los pacientes con antecedentes de cáncer de piel basal o escamoso son elegibles. Los pacientes que han tenido múltiples melanomas primarios son elegibles.
• Los pacientes no deben tener trastornos autoinmunes o condiciones de inmunosupresión que requieran un tratamiento continuo actual con corticosteroides sistémicos (u otros inmunosupresores sistémicos), incluidos los esteroides orales (es decir, prednisona, dexametasona) o el uso continuo de cremas o ungüentos esteroides tópicos o esteroides oftalmológicos o inhaladores de esteroides . Si un paciente había estado tomando esteroides, deben haber pasado al menos 2 semanas desde la última dosis.