IL2 com ipilimumabe seguido por nivolumabe em pacientes com melanoma estágio 3 ou 4

Critério de inclusão:

• Melanoma metastático confirmado histologicamente ou citologicamente. Isso inclui o estágio IV do American Joint Committee on Cancer (AJCC) ou o estágio III avançado/inoperável. Isso também inclui pacientes com histórico de melanoma em estágio inferior e subsequente doença metastática recorrente que é doença local/regionalmente avançada/inoperável ou metástases distantes
• Doença mensurável, de acordo com RECIST versão 1.1
• Deve estar livre de metástases cerebrais ativas por tomografia computadorizada/ressonância magnética com contraste dentro de 4 semanas antes da inscrição. Se conhecido por ter metástases cerebrais anteriores, elas devem ter sido tratadas adequadamente com radioterapia padrão, radiocirurgia estereotáxica ou cirurgia antes do registro no estudo.
• Deve ter recebido previamente imunoterapia anti-PD1 (nivolumab ou pembrolizumab) e posteriormente ter sofrido progressão da doença.
• Não deve ter recebido terapia sistêmica ou radioterapia (incluindo SRS) nas 3 semanas anteriores. Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos da terapia anterior no momento do registro.
• Deve ter pelo menos 4 semanas de cirurgia de grande porte e ter se recuperado totalmente de quaisquer efeitos da cirurgia, e deve estar livre de infecção detectável significativa antes do registro.
• Os pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo monoclonal anti-CTLA4 (ipilimumabe ou tremelimumabe) são elegíveis.
• Pacientes que já experimentaram eventos adversos relacionados à imunidade de alto grau (grau 3 ou 4 pelos critérios CTCAE) com inibidores de checkpoint imunológico devem ser discutidos com o PI do estudo e liberados antes da inscrição neste estudo para garantir a segurança do paciente.
• Pacientes com melanoma mutante BRAF V600 devem ter recebido anteriormente terapia direcionada BRAF para melanoma metastático e, posteriormente, tiveram progressão da doença. Os pacientes que se recusam ou se recusam a receber a terapia direcionada para BRAF ou são intolerantes à terapia direcionada para BRAF são elegíveis.
• Esperança de vida superior a 3 meses na opinião do investigador
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Deve ter funções normais de órgão e medula, conforme especificado pelo protocolo.
• Pacientes em uso de anticoagulantes de dose total com Protrombina Prothrombin Time Test International Normalized Ratio (PT INR) > 1,5 são elegíveis desde que ambos os critérios a seguir sejam atendidos: (a) O paciente tem um INR dentro da faixa (geralmente entre 2 e 3) em uma dose estável de anticoagulante oral ou uma dose estável de heparina de baixo peso molecular. (b) O paciente não tem sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas).
• Pulmonar: Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (VEF1) > 2,0 litros ou > 75% do previsto para altura e idade. Testes de função pulmonar (PFTs) são necessários para pacientes com mais de 50 anos ou com histórico pulmonar ou de tabagismo significativo
• Nenhuma evidência de insuficiência cardíaca congestiva, sintomas de doença arterial coronariana, infarto do miocárdio menos de 6 meses antes da entrada, arritmias cardíacas graves ou angina instável.
• Os pacientes com mais de 40 anos de idade ou que tiveram infarto do miocárdio anterior há mais de 6 meses antes da entrada no estudo ou têm histórico familiar cardíaco significativo (DAC ou arritmias graves) serão obrigados a ter um teste de estresse cardíaco negativo ou de baixa probabilidade (por exemplo, teste de estresse com tálio, varredura de aquisição multigatada de estresse (MUGA), eco de estresse ou teste de esforço físico) para isquemia cardíaca dentro de 8 semanas antes do registro.
• Sem história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses a partir do registro.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• As mulheres não devem estar amamentando e, se estiverem em idade fértil, devem ter um teste de gravidez negativo (teste b-HCG; soro ou urina, sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de b-HCG) dentro de duas semanas após o registro no estudo .

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia sistêmica para melanoma ou radioterapia nas 3 semanas anteriores ao registro no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes. Doentes com antecedentes de endocrinopatias (p. hipotireoidismo) são elegíveis se estiverem estáveis ​​na terapia de reposição hormonal. Pacientes com histórico de insuficiência adrenal não são elegíveis.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Pacientes com metástase cerebral ativa são excluídos
• Pacientes com doença cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativa
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Os pacientes que têm outras malignidades atuais não são elegíveis. Pacientes com outras malignidades são elegíveis se estiverem continuamente livres de doença por > 2 anos antes do momento do registro. Pacientes com história prévia a qualquer momento de câncer in situ, carcinoma lobular da mama in situ, câncer cervical in situ, hiperplasia melanocítica atípica ou melanoma in situ são elegíveis. Pacientes com história prévia de câncer de pele basal ou escamosa são elegíveis. Os pacientes que tiveram múltiplos melanomas primários são elegíveis.
• Os pacientes não devem ter distúrbios autoimunes ou condições de imunossupressão que requeiram tratamento contínuo atual com corticosteroides sistêmicos (ou outros imunossupressores sistêmicos), incluindo esteroides orais (ou seja, prednisona, dexametasona) ou uso contínuo de cremes ou pomadas esteroides tópicos ou esteroides oftalmológicos ou inaladores de esteroides . Se um paciente estiver tomando esteróides, pelo menos 2 semanas devem ter se passado desde a última dose.