Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En studie för att utvärdera säkerhet och effekt av L19TNF Plus Lomustine hos patienter med glioblastom vid första progression (GLIOSTAR)

5 april 2024 uppdaterad av: Philogen S.p.A.

En studie för att utvärdera säkerheten och effekten av det tumörinriktade humana antikropp-cytokinfusionsproteinet L19TNF Plus Lomustine hos patienter med glioblastom vid första progression

Glioblastom är de vanligaste och mest aggressiva primära hjärntumörerna hos vuxna. Prognosen är dålig trots multimodal terapi med kirurgi, strålbehandling och cellgifter. Därför behövs nya behandlingar akut.

L19TNF är ett helt humant fusionsprotein som består av human tumörnekrosfaktor (TNF)-α sammansmält med L19-antikroppen i scFv-format, specifik för extradomän B av fibronektin. TNF inducerar inte bara apoptos eller nekros i vissa målceller, utan utövar också inflammation och immunitet. L19TNF levererar selektivt TNF till tumörstället för att skona normala vävnader från oönskad toxicitet. Prekliniska experiment med L19TNF har visat tumörtillväxtfördröjning i olika mustumörmodeller inklusive modeller av gliom.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Glioblastom

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

142

Fas

Fas 2
Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Namn: Marco Taras
E-post: regulatory@philogen.com

Studera Kontakt Backup

Namn: Teresa Hemmerle, PhD
Telefonnummer: +390577017816
E-post: regulatory@philogen.com

Studieorter

Frankrike
- - Bron, Frankrike
    - Har inte rekryterat ännu
    - Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer
    - Kontakt:
      
      François Ducray
  - Paris, Frankrike
    - Har inte rekryterat ännu
    - Hopital Saint Louis
    - Kontakt:
      
      Stefania Cuzzubbo
  - Paris, Frankrike
    - Har inte rekryterat ännu
    - Sorbonne University, AP-HP, Paris brain institute
    - Kontakt:
      
      Ahmed Idbaih
Italien
- - Bologna, Italien
    - Rekrytering
    - Azienda USL di Bologna IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna
    - Kontakt:
      
      Enrico Franceschi
  - Milano, Italien
    - Rekrytering
    - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
    - Kontakt:
      
      Antonio Silvani
  - Padova, Italien
    - Rekrytering
    - Istituto Oncologico Veneto IRCCS
    - Kontakt:
      
      Giuseppe Lombardi
  - Siena, Italien
    - Har inte rekryterat ännu
    - Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese Policlinico Le Scotte
    - Kontakt:
      
      Anna Maria Di Giacomo
  - Torino, Italien
    - Har inte rekryterat ännu
    - AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino
    - Kontakt:
      
      Alessia Pellerino
Schweiz
- - Bern, Schweiz
    - Rekrytering
    - Inselspital Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Bern
    - Kontakt:
      
      Marc Wehrli
  - Lausanne, Schweiz
    - Rekrytering
    - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
    - Kontakt:
      
      Andreas Hottinger
  - Zürich, Schweiz, CH-8091
    - Rekrytering
    - Universitatspital Zurich - Klinik fur Neurologie & Hirntumorzentrum
    - Kontakt:
      
      Tobias Weiss, MD
      
      Telefonnummer: +41 44 255 11 11
Tyskland
- - Bonn, Tyskland
    - Rekrytering
    - University Hospital Bonn
    - Kontakt:
      
      Ulrich Herrlinger
  - Köln, Tyskland
    - Har inte rekryterat ännu
    - University Hospital Köln
    - Kontakt:
      
      Norbert Galldiks
  - München, Tyskland
    - Rekrytering
    - Klinikum rechts der Isar
    - Kontakt:
      
      Meike Mitsdörffer
  - Tübingen, Tyskland
    - Rekrytering
    - Universitatsklinikum Tubingen
    - Kontakt:
      
      Ghazaleh Tabatabai

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

Man eller kvinna, ålder ≥18.
Patienter med histologiskt bekräftat glioblastom vid första recidiv.
MGMT-promotorstatus känd
Förekomst av minst en lesion av mätbar sjukdom med MRT på 10 mm i längsta diameter på baslinje-MRT.
Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 %
Dokumenterat negativt test för HIV-HBV-HCV. För HBV-serologi krävs bestämning av HBsAg och anti-HBcAg Ab. Hos patienter med serologi som dokumenterar tidigare exponering för HBV krävs negativt serum-HBV-DNA. För HCV krävs HCV-RNA eller HCV-antikroppstest. Försökspersoner med ett positivt test för HCV-antikropp men ingen detektering av HCV-RNA som tyder på att ingen aktuell infektion är berättigade.
Kvinnliga patienter: kvinnliga patienter måste antingen dokumenteras som inte Women Of Childbearing Potential (WOCBP)* eller måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter påbörjad behandling. Dessutom måste WOCBP samtycka till att använda, från screeningen till 6 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering, högeffektiva preventivmetoder, enligt definitionen av "Rekommendationer för preventivmedel och graviditetstest i kliniska prövningar" utfärdat av chefen för läkemedelsmyndigheternas kliniska prövning Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html) och som inkluderar, till exempel, enbart progesteron eller kombinerad (östrogen- och progesteron-innehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, intrauterina anordningar, intrauterina hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion eller vasektomerad partner.
Manliga patienter: manliga försökspersoner som kan skaffa barn måste gå med på att använda två acceptabla preventivmetoder under hela studien (t.ex. kondom med spermiedödande gel). Dubbelbarriär preventivmedel krävs.
Personligt undertecknat och daterat informerat samtycke som anger att försökspersonen har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
- Kvinnor i fertil ålder definieras som kvinnor som har upplevt menarken, inte är postmenopausala (12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak) och som inte är permanent steriliserade (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi).

Exklusions kriterier:

Tidigare behandling för glioblastom vid återfall, förutom operation.
Kirurgisk resektion eller biopsi av gliom inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
Oförmåga att genomgå kontrastförstärkt MRT.
Känd historia av allergi mot TNF eller lomustin, något hjälpämne i studiemedicinen eller andra intravenöst administrerade humana proteiner/peptider/antikroppar.
Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 10^9/L; trombocyter < 100 x 10^9/L eller hemoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
Kroniskt nedsatt njurfunktion som indikeras av kreatininclearance < 60 ml/min eller serumkreatinin > 1,5 ULN.
Otillräcklig leverfunktion (ALAT, ASAT, ALP ≥ 2,5 x ULN eller totalt bilirubin ≥ 2,0 x ULN).
INR > 1,5 ULN.
Alla allvarliga samtidiga tillstånd som gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet, enligt utredarens uppfattning.
Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel, enligt utredarens bedömning.
Historik under det senaste året av cerebrovaskulär sjukdom och/eller akuta eller subakuta kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt, instabil eller svår stabil angina pectoris.
Hjärtinsufficiens (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) kriterier).
Kliniskt signifikanta hjärtarytmier eller som kräver permanent medicinering.
LVEF
Okontrollerad hypertoni.
Känd arteriell aneurism med hög risk för bristning.
Ischemisk perifer kärlsjukdom (Grad IIb-IV enligt Leriche-Fontaine-klassificering).
Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (t.ex. risk att skada sig själv eller andra), eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar.
Ångest ≥ CTCAE Grad 3.
Svår diabetisk retinopati såsom svår icke-proliferativ retinopati och proliferativ retinopati.
Större trauma inklusive större operationer (såsom buk-/hjärt-/thoraxkirurgi) inom 4 veckor efter administrering av studiebehandlingen.
Känd historia av tuberkulos.
Graviditet eller amning.
Krav på kronisk administrering av högdos kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel. Försökspersonerna måste antingen ha varit av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos ≤ 4 mg dagligen av dexametason (eller motsvarande) i 7 dagar före behandlingsstart. Begränsad eller tillfällig användning av kortikosteroider för att behandla eller förebygga akuta biverkningar anses inte vara ett uteslutningskriterium.
Förekomst av aktiva och okontrollerade infektioner eller annan allvarlig samtidig sjukdom, som enligt utredarens uppfattning skulle utsätta patienten för en otillbörlig risk eller störa studien.
Samtidiga maligniteter om inte patienten varit sjukdomsfri utan ingrepp i minst 2 år.
Tillväxtfaktorer eller immunmodulerande medel inom 7 dagar före administrering av studiebehandling.
Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
Krav på samtidig behandling med antikoagulantia i terapeutiska doser.
Krav på samtidig användning av andra anticancerbehandlingar eller andra medel än studiemedicin.
Alla färska levande vaccinationer inom 4 veckor före behandling eller planerar att få vaccination under studien.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

Primärt syfte: Behandling
Tilldelning: Randomiserad
Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
Maskning: Ingen (Open Label)

Antal vapen

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm	Intervention / Behandling
Experimentell: Fas 1 del: Dossökning Fas I del: Dosfinnande patienter kommer att behandlas i kohorter enligt en traditionell 3+3-design med lomustin på dag 1 och L19TNF på dag 1, 3 och 5, och på dagarna 22, 24 och 26, av en 42-dagarscykel vid olika dosnivåer . RD kommer att bekräftas enligt en traditionell 3+3-design. Kohort 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohort 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohort 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Dosen på 13 ug/kg L19TNF kommer att deklareras som RD om ingen av tre eller inte fler än en av 6 patienter upplevde en DLT. Dosbegränsande toxicitet kommer att bedömas under dosökningen från dag 1 till dag 42 efter den första administreringen av lomustin och studieläkemedlet (cykel 1). Högst 2 patienter får behandlas samtidigt i cykel 1.	Läkemedel: L19TNF Kohort 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohort 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohort 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Andra namn: onfekafusp alfa Läkemedel: Lomustine Kohort 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohort 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohort 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin
Experimentell: Fas II del: Signalsökning 118 patienter kommer att randomiseras 1:1 och behandlas med antingen lomustin på dag 1 och L19TNF på dag 1, 3 och 5, och på dag 22, 24 och 26 i en 42-dagars cykel vid RD etablerad i fas I-delen av studien eller med lomustin på dag 1 i en 42-dagarscykel. Behandlingsarm 1: L19TNF plus Lomustine Behandlingsarm 2: Lomustine	Läkemedel: L19TNF Kohort 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohort 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohort 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Andra namn: onfekafusp alfa Läkemedel: Lomustine Kohort 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohort 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohort 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin

Deltagargrupp / Arm

Intervention / Behandling

Experimentell: Fas 1 del: Dossökning

Fas I del:

Dosfinnande patienter kommer att behandlas i kohorter enligt en traditionell 3+3-design med lomustin på dag 1 och L19TNF på dag 1, 3 och 5, och på dagarna 22, 24 och 26, av en 42-dagarscykel vid olika dosnivåer .

RD kommer att bekräftas enligt en traditionell 3+3-design.