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Um estudo para avaliar a segurança e eficácia de L19TNF mais lomustina em pacientes com glioblastoma na primeira progressão (GLIOSTAR)

5 de abril de 2024 atualizado por: Philogen S.p.A.

Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia da proteína de fusão citocina-anticorpo humano L19TNF mais lomustina em pacientes com glioblastoma na primeira progressão

Os glioblastomas são os tumores cerebrais primários mais comuns e agressivos em adultos. O prognóstico é ruim, apesar da terapia multimodal com cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Portanto, novos tratamentos são urgentemente necessários.

L19TNF é uma proteína de fusão totalmente humana que consiste no fator de necrose tumoral humano (TNF)-α fundido ao anticorpo L19 no formato scFv, específico para o extradomínio B da fibronectina. O TNF não só induz apoptose ou necrose em certas células-alvo, mas também exerce inflamação e imunidade. O L19TNF distribui seletivamente o TNF ao local do tumor para poupar os tecidos normais da toxicidade indesejada. Experimentos pré-clínicos com L19TNF demonstraram retardo no crescimento tumoral em vários modelos de tumor em camundongos, incluindo modelos de glioma.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Glioblastoma

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

142

Estágio

Fase 2
Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Nome: Marco Taras
E-mail: regulatory@philogen.com

Estude backup de contato

Nome: Teresa Hemmerle, PhD
Número de telefone: +390577017816
E-mail: regulatory@philogen.com

Locais de estudo

Alemanha
- - Bonn, Alemanha
    - Recrutamento
    - University Hospital Bonn
    - Contato:
      
      Ulrich Herrlinger
  - Köln, Alemanha
    - Ainda não está recrutando
    - University Hospital Koln
    - Contato:
      
      Norbert Galldiks
  - München, Alemanha
    - Recrutamento
    - Klinikum Rechts der Isar
    - Contato:
      
      Meike Mitsdörffer
  - Tübingen, Alemanha
    - Recrutamento
    - Universitatsklinikum Tubingen
    - Contato:
      
      Ghazaleh Tabatabai
França
- - Bron, França
    - Ainda não está recrutando
    - Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
    - Contato:
      
      François Ducray
  - Paris, França
    - Ainda não está recrutando
    - Hopital Saint Louis
    - Contato:
      
      Stefania Cuzzubbo
  - Paris, França
    - Ainda não está recrutando
    - Sorbonne University, AP-HP, Paris brain institute
    - Contato:
      
      Ahmed Idbaih
Itália
- - Bologna, Itália
    - Recrutamento
    - Azienda USL di Bologna IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna
    - Contato:
      
      Enrico Franceschi
  - Milano, Itália
    - Recrutamento
    - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
    - Contato:
      
      Antonio Silvani
  - Padova, Itália
    - Recrutamento
    - Istituto Oncologico Veneto IRCCS
    - Contato:
      
      Giuseppe Lombardi
  - Siena, Itália
    - Ainda não está recrutando
    - Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese Policlinico Le Scotte
    - Contato:
      
      Anna Maria Di Giacomo
  - Torino, Itália
    - Ainda não está recrutando
    - AOU Città della salute e della scienza di Torino
    - Contato:
      
      Alessia Pellerino
Suíça
- - Bern, Suíça
    - Recrutamento
    - Inselspital Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Bern
    - Contato:
      
      Marc Wehrli
  - Lausanne, Suíça
    - Recrutamento
    - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
    - Contato:
      
      Andreas Hottinger
  - Zürich, Suíça, CH-8091
    - Recrutamento
    - Universitatspital Zurich - Klinik fur Neurologie & Hirntumorzentrum
    - Contato:
      
      Tobias Weiss, MD
      
      Número de telefone: +41 44 255 11 11

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

Homem ou mulher, idade ≥18.
Pacientes com glioblastoma confirmado histologicamente na primeira recorrência.
Status do promotor MGMT conhecido
Presença de pelo menos uma lesão de doença mensurável por ressonância magnética de pelo menos 10 mm de diâmetro maior na ressonância magnética inicial.
Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
Teste negativo documentado para HIV-HBV-HCV. Para sorologia HBV, é necessária a determinação de HBsAg e anti-HBcAg Ab. Em pacientes com sorologia documentando exposição prévia ao HBV, soro negativo para HBV-DNA é necessário. Para HCV, HCV-RNA ou teste de anticorpo HCV é necessário. Indivíduos com um teste positivo para anticorpo HCV, mas sem detecção de HCV-RNA indicando nenhuma infecção atual são elegíveis.
Doentes do sexo feminino: os doentes do sexo feminino devem ser documentados como não tendo potencial para engravidar (WOCBP)* ou devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após o início do tratamento. Além disso, o WOCBP deve concordar em usar, desde a triagem até 6 meses após a última administração do medicamento do estudo, métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme definido pelas "Recomendações para contracepção e teste de gravidez em ensaios clínicos" emitidos pelo Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Grupo de Facilitação (www.hma.eu/ctfg.html) e que incluem, por exemplo, contracepção hormonal com apenas progesterona ou combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberação de hormônios, oclusão tubária bilateral ou parceiro vasectomizado.
Pacientes do sexo masculino: indivíduos do sexo masculino capazes de gerar filhos devem concordar em usar dois métodos aceitáveis de contracepção ao longo do estudo (por exemplo, preservativo com gel espermicida). A contracepção de barreira dupla é necessária.
Documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o sujeito foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
Disposição e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
- Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que tiveram menarca, não estão na pós-menopausa (12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa) e não são esterilizadas permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral).

Critério de exclusão:

Tratamento prévio para glioblastoma na recorrência, exceto cirurgia.
Ressecção cirúrgica ou biópsia de glioma dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
Incapacidade de se submeter a ressonância magnética com contraste.
História conhecida de alergia a TNF ou lomustina, qualquer excipiente na medicação do estudo ou qualquer outra proteína/peptídeo/anticorpo humano administrado por via intravenosa.
Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,5 x 10^9/L; plaquetas < 100 x 10^9/L ou hemoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
Função renal cronicamente prejudicada indicada por depuração de creatinina < 60 mL/min ou creatinina sérica > 1,5 LSN.
Função hepática inadequada (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x LSN ou bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN).
INR > 1,5 LSN.
Qualquer condição concomitante grave que torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que possa comprometer o cumprimento do protocolo, na opinião do investigador.
Ativo ou histórico de doença autoimune que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante, a critério do investigador.
Histórico no último ano de doença cerebrovascular e/ou síndromes coronarianas agudas ou subagudas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou estável grave.
Insuficiência cardíaca (> Grau II, critérios da New York Heart Association (NYHA)).
Arritmias cardíacas clinicamente significativas ou que requerem medicação permanente.
FEVE
Hipertensão não controlada.
Aneurisma arterial conhecido com alto risco de ruptura.
Doença vascular periférica isquêmica (Grau IIb-IV de acordo com a classificação de Leriche-Fontaine).
História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (por exemplo, risco de causar dano a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos.
Ansiedade ≥ CTCAE Grau 3.
Retinopatia diabética grave, como retinopatia não proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
Trauma grave, incluindo cirurgia de grande porte (como cirurgia abdominal/cardíaca/torácica) dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo.
História conhecida de tuberculose.
Gravidez ou amamentação.
Exigência de administração crônica de corticosteróides em altas doses ou outras drogas imunossupressoras. Os indivíduos devem estar sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente ≤ 4 mg de dexametasona diariamente (ou equivalente) por 7 dias antes do início do tratamento. O uso limitado ou ocasional de corticosteroides para tratar ou prevenir reações adversas agudas não é considerado critério de exclusão.
Presença de infecções ativas e não controladas ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo.
Malignidades concomitantes, a menos que o paciente esteja livre de doença sem intervenção por pelo menos 2 anos.
Fatores de crescimento ou agentes imunomoduladores dentro de 7 dias antes da administração do tratamento do estudo.
Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
Exigência de terapia concomitante com anticoagulantes em doses terapêuticas.
Exigência de uso concomitante de outros tratamentos anticancerígenos ou agentes que não sejam a medicação do estudo.
Qualquer vacinação viva recente dentro de 4 semanas antes do tratamento ou plano para receber vacinação durante o estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

Finalidade Principal: Tratamento
Alocação: Randomizado
Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Número de braços

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço	Intervenção / Tratamento
Experimental: Parte da Fase 1: Determinação da Dose Fase I parte: Determinação de Dose Os pacientes serão tratados em coortes de acordo com um desenho tradicional de 3+3 com lomustina no Dia 1 e L19TNF nos Dias 1, 3 e 5, e nos Dias 22, 24 e 26, de um ciclo de 42 dias em diferentes níveis de dosagem . O RD será confirmado seguindo um design tradicional 3+3. Coorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 90 mg/m2 de lomustina Coorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina Coorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina A dose de 13 ug/kg de L19TNF será declarada como DR caso nenhum de três ou não mais do que um de 6 pacientes tenham experimentado um DLT. A toxicidade limitante da dose será avaliada durante o escalonamento da dose do Dia 1 ao Dia 42 após a primeira administração de lomustina e do fármaco em estudo (Ciclo 1). Não mais de 2 pacientes podem ser tratados simultaneamente no Ciclo 1.	Medicamento: L19TNF Coorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 90 mg/m2 de lomustina Coorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina Coorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina Outros nomes: onfekafusp alfa Medicamento: Lomustina Coorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 90 mg/m2 de lomustina Coorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina Coorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina
Experimental: Parte da Fase II: Busca de Sinal 118 Os pacientes serão randomizados 1:1 e tratados com lomustina no dia 1 e L19TNF nos dias 1, 3 e 5, e nos dias 22, 24 e 26 de um ciclo de 42 dias no DR estabelecido na fase I parte do estudo ou com lomustina no dia 1 de um ciclo de 42 dias. Braço de Tratamento 1: L19TNF mais Lomustina Braço de tratamento 2: Lomustina	Medicamento: L19TNF Coorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 90 mg/m2 de lomustina Coorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina Coorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina Outros nomes: onfekafusp alfa Medicamento: Lomustina Coorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 90 mg/m2 de lomustina Coorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina Coorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. mais 110 mg/m2 de lomustina

Grupo de Participantes / Braço

Intervenção / Tratamento

Experimental: Parte da Fase 1: Determinação da Dose

Fase I parte:

Determinação de Dose Os pacientes serão tratados em coortes de acordo com um desenho tradicional de 3+3 com lomustina no Dia 1 e L19TNF nos Dias 1, 3 e 5, e nos Dias 22, 24 e 26, de um ciclo de 42 dias em diferentes níveis de dosagem .

O RD será confirmado seguindo um design tradicional 3+3.