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Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von L19TNF plus Lomustin bei Patienten mit Glioblastom bei der ersten Progression (GLIOSTAR)

5. April 2024 aktualisiert von: Philogen S.p.A.

Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des auf den Tumor gerichteten humanen Antikörper-Zytokin-Fusionsproteins L19TNF plus Lomustin bei Patienten mit Glioblastom bei erster Progression

Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten primären Hirntumoren bei Erwachsenen. Trotz multimodaler Therapie mit Operation, Strahlen- und Chemotherapie ist die Prognose schlecht. Daher werden dringend neue Therapien benötigt.

L19TNF ist ein vollständig menschliches Fusionsprotein, bestehend aus menschlichem Tumornekrosefaktor (TNF)-α, fusioniert an den L19-Antikörper im scFv-Format, spezifisch für die Extra-Domäne B von Fibronektin. TNF induziert nicht nur Apoptose oder Nekrose in bestimmten Zielzellen, sondern übt auch Entzündung und Immunität aus. L19TNF liefert TNF selektiv an die Tumorstelle, um normales Gewebe vor unerwünschter Toxizität zu bewahren. Präklinische Experimente mit L19TNF haben eine Verzögerung des Tumorwachstums in verschiedenen Maus-Tumormodellen einschließlich Gliommodellen gezeigt.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Glioblastom

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

142

Phase

Phase 2
Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Name: Marco Taras
E-Mail: regulatory@philogen.com

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Name: Teresa Hemmerle, PhD
Telefonnummer: +390577017816
E-Mail: regulatory@philogen.com

Studienorte

Deutschland
- - Bonn, Deutschland
    - Rekrutierung
    - University Hospital Bonn
    - Kontakt:
      
      Ulrich Herrlinger
  - Köln, Deutschland
    - Noch keine Rekrutierung
    - University Hospital Koln
    - Kontakt:
      
      Norbert Galldiks
  - München, Deutschland
    - Rekrutierung
    - Klinikum Rechts der Isar
    - Kontakt:
      
      Meike Mitsdörffer
  - Tübingen, Deutschland
    - Rekrutierung
    - Universitatsklinikum Tubingen
    - Kontakt:
      
      Ghazaleh Tabatabai
Frankreich
- - Bron, Frankreich
    - Noch keine Rekrutierung
    - Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
    - Kontakt:
      
      François Ducray
  - Paris, Frankreich
    - Noch keine Rekrutierung
    - Hopital Saint Louis
    - Kontakt:
      
      Stefania Cuzzubbo
  - Paris, Frankreich
    - Noch keine Rekrutierung
    - Sorbonne University, AP-HP, Paris brain institute
    - Kontakt:
      
      Ahmed Idbaih
Italien
- - Bologna, Italien
    - Rekrutierung
    - Azienda USL di Bologna IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna
    - Kontakt:
      
      Enrico Franceschi
  - Milano, Italien
    - Rekrutierung
    - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
    - Kontakt:
      
      Antonio Silvani
  - Padova, Italien
    - Rekrutierung
    - Istituto Oncologico Veneto IRCCS
    - Kontakt:
      
      Giuseppe Lombardi
  - Siena, Italien
    - Noch keine Rekrutierung
    - Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese Policlinico Le Scotte
    - Kontakt:
      
      Anna Maria Di Giacomo
  - Torino, Italien
    - Noch keine Rekrutierung
    - AOU Città della salute e della scienza di Torino
    - Kontakt:
      
      Alessia Pellerino
Schweiz
- - Bern, Schweiz
    - Rekrutierung
    - Inselspital Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Bern
    - Kontakt:
      
      Marc Wehrli
  - Lausanne, Schweiz
    - Rekrutierung
    - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
    - Kontakt:
      
      Andreas Hottinger
  - Zürich, Schweiz, CH-8091
    - Rekrutierung
    - Universitatspital Zurich - Klinik fur Neurologie & Hirntumorzentrum
    - Kontakt:
      
      Tobias Weiss, MD
      
      Telefonnummer: +41 44 255 11 11

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Männlich oder weiblich, Alter ≥18.
Patienten mit histologisch gesichertem Glioblastom beim ersten Rezidiv.
MGMT-Promotorstatus bekannt
Vorhandensein von mindestens einer durch MRT messbaren Krankheitsläsion mit einem längsten Durchmesser von 10 mm bei der Ausgangs-MRT.
Karnofsky-Performance-Score (KPS) ≥ 70 %
Dokumentierter negativer Test auf HIV-HBV-HCV. Für die HBV-Serologie ist die Bestimmung von HBsAg und Anti-HBcAg Ak erforderlich. Bei Patienten, deren Serologie eine frühere HBV-Exposition dokumentiert, ist eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich. Für HCV ist ein HCV-RNA- oder HCV-Antikörpertest erforderlich. Probanden mit einem positiven Test auf HCV-Antikörper, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, was auf keine aktuelle Infektion hindeutet, sind teilnahmeberechtigt.
Weibliche Patienten: Weibliche Patienten müssen entweder nachweislich keine Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)* sein oder innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Darüber hinaus muss WOCBP zustimmen, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert, die vom Leiter der klinischen Studie der Arzneimittelagenturen herausgegeben wurden Moderationsgruppe (www.hma.eu/ctfg.html) und dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, beidseitiger Eileiterverschluss oder Vasektomie beim Partner.
Männliche Patienten: Männliche Probanden, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der gesamten Studie zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (z. Kondom mit spermizidem Gel). Eine Doppelbarriere-Verhütung ist erforderlich.
Persönlich unterschriebenes und datiertes Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
- Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen mit Menarche, nicht postmenopausal (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und nicht dauerhaft sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).

Ausschlusskriterien:

Vorherige Behandlung des Glioblastoms bei Rezidiv, außer Operation.
Chirurgische Resektion oder Biopsie des Glioms innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
Unfähigkeit, sich einer kontrastverstärkten MRT zu unterziehen.
Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen TNF oder Lomustin, einen Hilfsstoff in der Studienmedikation oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine / Peptide / Antikörper.
Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9/l; Blutplättchen < 100 x 10^9/L oder Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder Serum-Kreatinin > 1,5 ULN.
Unzureichende Leberfunktion (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2,0 x ULN).
INR > 1,5 ULN.
Jegliche schwerwiegende Begleiterkrankung, die es für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die sich nach Einschätzung des Prüfarztes bei Erhalt eines immunstimulierenden Mittels verschlechtern könnte.
Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von zerebrovaskulären Erkrankungen und/oder akuten oder subakuten Koronarsyndromen einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Medikation.
LVEF
Unkontrollierter Bluthochdruck.
Bekanntes arterielles Aneurysma mit hohem Rupturrisiko.
Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV nach Leriche-Fontaine-Klassifikation).
Medizinisch dokumentierte Geschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Geschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen.
Angst ≥ CTCAE-Grad 3.
Schwere diabetische Retinopathie wie schwere nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
Schweres Trauma einschließlich größerer chirurgischer Eingriffe (z. B. Bauch-/Herz-/Thoraxoperationen) innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose.
Schwangerschaft oder Stillzeit.
Erfordernis der chronischen Verabreichung von hochdosierten Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln. Die Probanden müssen 7 Tage vor Beginn der Behandlung entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag erhalten haben. Die begrenzte oder gelegentliche Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung akuter Nebenwirkungen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
Vorhandensein von aktiven und unkontrollierten Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würden.
Gleichzeitige maligne Erkrankungen, es sei denn, der Patient war ohne Intervention für mindestens 2 Jahre krankheitsfrei.
Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorische Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
Erfordernis einer gleichzeitigen Therapie mit Antikoagulanzien in therapeutischen Dosen.
Erfordernis der gleichzeitigen Anwendung anderer Krebsbehandlungen oder Wirkstoffe außer der Studienmedikation.
Jede kürzlich durchgeführte Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung oder geplante Impfung während der Studie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Hauptzweck: Behandlung
Zuteilung: Zufällig
Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Anzahl der Arme

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm	Intervention / Behandlung
Experimental: Teil Phase 1: Dosisfindung Teil Phase I: Dosisfindung Die Patienten werden in Kohorten nach einem traditionellen 3+3-Design mit Lomustin an Tag 1 und L19TNF an den Tagen 1, 3 und 5 sowie an den Tagen 22, 24 und 26 eines 42-tägigen Zyklus in unterschiedlichen Dosierungen behandelt . Der RD wird nach einem traditionellen 3+3-Design bestätigt. Kohorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 Lomustin Kohorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Kohorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Die Dosis von 13 ug/kg L19TNF wird als RD deklariert, falls bei keinem von drei oder nicht mehr als einem von 6 Patienten eine DLT auftrat. Die dosisbegrenzende Toxizität wird während der Dosissteigerung von Tag 1 bis Tag 42 nach der ersten Verabreichung von Lomustin und dem Studienmedikament (Zyklus 1) bewertet. In Zyklus 1 dürfen nicht mehr als 2 Patienten gleichzeitig behandelt werden.	Arzneimittel: L19TNF Kohorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 Lomustin Kohorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Kohorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Andere Namen: onfekafusp alfa Arzneimittel: Lomustin Kohorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 Lomustin Kohorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Kohorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin
Experimental: Teil Phase II: Signalsuche 118 Patienten werden 1:1 randomisiert und entweder mit Lomustin an Tag 1 und L19TNF an den Tagen 1, 3 und 5 sowie an den Tagen 22, 24 und 26 eines 42-tägigen Zyklus an der im Phase-I-Teil festgelegten RD behandelt der Studie oder mit Lomustin an Tag 1 eines 42-Tage-Zyklus. Behandlungsarm 1: L19TNF plus Lomustin Behandlungsarm 2: Lomustin	Arzneimittel: L19TNF Kohorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 Lomustin Kohorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Kohorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Andere Namen: onfekafusp alfa Arzneimittel: Lomustin Kohorte 1: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 Lomustin Kohorte 2: 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin Kohorte 3: 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 Lomustin

Teilnehmergruppe / Arm

Intervention / Behandlung

Experimental: Teil Phase 1: Dosisfindung

Teil Phase I:

Dosisfindung Die Patienten werden in Kohorten nach einem traditionellen 3+3-Design mit Lomustin an Tag 1 und L19TNF an den Tagen 1, 3 und 5 sowie an den Tagen 22, 24 und 26 eines 42-tägigen Zyklus in unterschiedlichen Dosierungen behandelt .

Der RD wird nach einem traditionellen 3+3-Design bestätigt.