Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie k hodnocení bezpečnosti a účinnosti L19TNF plus Lomustin u pacientů s glioblastomem při první progresi (GLIOSTAR)

5. dubna 2024 aktualizováno: Philogen S.p.A.

Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti fúzního proteinu L19TNF plus lomustin humánní protilátka-cytokin cílený na nádor u pacientů s glioblastomem při první progresi

Glioblastomy jsou nejčastější a nejagresivnější primární mozkové nádory u dospělých. Prognóza je špatná i přes multimodální terapii s operací, radioterapií a chemoterapií. Proto jsou naléhavě zapotřebí nové způsoby léčby.

L19TNF je plně lidský fúzní protein sestávající z lidského tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-a fúzovaného s L19 protilátkou ve formátu scFv, specifický pro extra-doménu B fibronektinu. TNF nejen indukuje apoptózu nebo nekrózu v určitých cílových buňkách, ale také vyvolává zánět a imunitu. L19TNF selektivně dodává TNF do místa nádoru, aby chránil normální tkáně před nežádoucí toxicitou. Preklinické experimenty s L19TNF prokázaly retardaci růstu nádoru u různých modelů myších nádorů včetně modelů gliomu.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Glioblastom

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

142

Fáze

Fáze 2
Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Jméno: Marco Taras
E-mail: regulatory@philogen.com

Studijní záloha kontaktů

Jméno: Teresa Hemmerle, PhD
Telefonní číslo: +390577017816
E-mail: regulatory@philogen.com

Studijní místa

Francie
- - Bron, Francie
    - Zatím nenabíráme
    - Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
    - Kontakt:
      
      François Ducray
  - Paris, Francie
    - Zatím nenabíráme
    - Hopital Saint Louis
    - Kontakt:
      
      Stefania Cuzzubbo
  - Paris, Francie
    - Zatím nenabíráme
    - Sorbonne University, AP-HP, Paris brain institute
    - Kontakt:
      
      Ahmed Idbaih
Itálie
- - Bologna, Itálie
    - Nábor
    - Azienda USL di Bologna IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna
    - Kontakt:
      
      Enrico Franceschi
  - Milano, Itálie
    - Nábor
    - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
    - Kontakt:
      
      Antonio Silvani
  - Padova, Itálie
    - Nábor
    - Istituto Oncologico Veneto IRCCS
    - Kontakt:
      
      Giuseppe Lombardi
  - Siena, Itálie
    - Zatím nenabíráme
    - Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese Policlinico Le Scotte
    - Kontakt:
      
      Anna Maria Di Giacomo
  - Torino, Itálie
    - Zatím nenabíráme
    - AOU Città della salute e della scienza di Torino
    - Kontakt:
      
      Alessia Pellerino
Německo
- - Bonn, Německo
    - Nábor
    - University Hospital Bonn
    - Kontakt:
      
      Ulrich Herrlinger
  - Köln, Německo
    - Zatím nenabíráme
    - University Hospital Koln
    - Kontakt:
      
      Norbert Galldiks
  - München, Německo
    - Nábor
    - Klinikum Rechts der Isar
    - Kontakt:
      
      Meike Mitsdörffer
  - Tübingen, Německo
    - Nábor
    - Universitatsklinikum Tubingen
    - Kontakt:
      
      Ghazaleh Tabatabai
Švýcarsko
- - Bern, Švýcarsko
    - Nábor
    - Inselspital Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Bern
    - Kontakt:
      
      Marc Wehrli
  - Lausanne, Švýcarsko
    - Nábor
    - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
    - Kontakt:
      
      Andreas Hottinger
  - Zürich, Švýcarsko, CH-8091
    - Nábor
    - Universitatspital Zurich - Klinik fur Neurologie & Hirntumorzentrum
    - Kontakt:
      
      Tobias Weiss, MD
      
      Telefonní číslo: +41 44 255 11 11

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Popis

Kritéria pro zařazení:

Muž nebo žena, věk ≥18.
Pacienti s histologicky potvrzeným glioblastomem při první recidivě.
Stav promotoru MGMT je znám
Přítomnost alespoň jedné léze měřitelného onemocnění pomocí MRI o 10 mm v nejdelším průměru na výchozí MRI.
Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 %
Zdokumentovaný negativní test na HIV-HBV-HCV. Pro sérologii HBV je nutné stanovení HBsAg a anti-HBcAg Ab. U pacientů se sérologií dokumentující předchozí expozici HBV je vyžadována negativní sérová HBV-DNA. Pro HCV je vyžadován test HCV-RNA nebo HCV protilátek. Subjekty s pozitivním testem na HCV protilátku, ale bez detekce HCV-RNA indikující žádnou aktuální infekci, jsou způsobilé.
Pacientky: pacientky musí být buď zdokumentované, že nejsou ženy v plodném věku (WOCBP)* nebo musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od zahájení léčby. Kromě toho musí WOCBP souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od screeningu do 6 měsíců po posledním podání studovaného léku, jak je definováno v „Doporučení pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných klinickým hodnocením vedoucích lékařských agentur Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html) a které zahrnují například pouze progesteron nebo kombinovanou (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, intrauterinní systémy uvolňující hormony, bilaterální tubární okluzi nebo vasektomii partnera.
Pacienti mužského pohlaví: subjekty mužského pohlaví schopné zplodit děti musí souhlasit s používáním dvou přijatelných metod antikoncepce v průběhu studie (např. kondom se spermicidním gelem). Je nutná dvoubariérová antikoncepce.
Osobně podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt byl informován o všech příslušných aspektech studie.
Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
- Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které prodělaly menarché, nejsou postmenopauzální (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) a nejsou trvale sterilizovány (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie).

Kritéria vyloučení:

Předchozí léčba glioblastomu při recidivě, kromě chirurgického zákroku.
Chirurgická resekce nebo biopsie gliomu do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
Neschopnost podstoupit MRI s kontrastem.
Známá anamnéza alergie na TNF nebo lomustin, jakoukoli pomocnou látku ve studovaném léku nebo jakékoli jiné intravenózně podávané lidské proteiny/peptidy/protilátky.
Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9/l; krevní destičky < 100 x 10^9/l nebo hemoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
Chronická porucha funkce ledvin, jak je indikováno clearance kreatininu < 60 ml/min nebo sérový kreatinin > 1,5 ULN.
Nedostatečná funkce jater (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2,0 x ULN).
INR > 1,5 ULN.
Jakýkoli závažný doprovodný stav, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by mohl podle názoru zkoušejícího ohrozit dodržování protokolu.
Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které by se mohlo zhoršit při podávání imunostimulační látky, podle úsudku zkoušejícího.
Anamnéza v posledním roce cerebrovaskulárního onemocnění a/nebo akutních nebo subakutních koronárních syndromů včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris.
Srdeční nedostatečnost (> stupeň II, kritéria New York Heart Association (NYHA)).
Klinicky významné srdeční arytmie nebo vyžadující trvalou medikaci.
LVEF
Nekontrolovaná hypertenze.
Známý arteriální aneurismus s vysokým rizikem ruptury.
Ischemická choroba periferních cév (stupeň IIb-IV podle klasifikace Leriche-Fontaine).
Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) nebo pacientům s aktivními těžkými poruchami osobnosti.
Úzkost ≥ CTCAE stupeň 3.
Těžká diabetická retinopatie, jako je těžká neproliferativní retinopatie a proliferativní retinopatie.
Závažné trauma včetně velkého chirurgického zákroku (jako je břišní/kardiální/hrudní chirurgie) během 4 týdnů po podání studijní léčby.
Známá anamnéza tuberkulózy.
Těhotenství nebo kojení.
Požadavek chronického podávání vysokých dávek kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv. Subjekty musely být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 4 mg denně dexamethasonu (nebo ekvivalentu) po dobu 7 dnů před zahájením léčby. Omezené nebo příležitostné použití kortikosteroidů k léčbě nebo prevenci akutních nežádoucích reakcí se nepovažuje za vylučovací kritérium.
Přítomnost aktivních a nekontrolovaných infekcí nebo jiného závažného souběžného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vystavilo pacienta nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii.
Souběžné malignity, pokud pacient nebyl po dobu alespoň 2 let bez intervence.
Růstové faktory nebo imunomodulační látky během 7 dnů před podáním studijní léčby.
Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
Požadavek současné léčby antikoagulancii v terapeutických dávkách.
Požadavek souběžného použití jiných protirakovinných léčebných postupů nebo látek jiných než studijní medikace.
Jakékoli nedávné živé očkování během 4 týdnů před léčbou nebo plán očkování během studie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

Primární účel: Léčba
Přidělení: Randomizované
Intervenční model: Paralelní přiřazení
Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Počet zbraní

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm	Intervence / Léčba
Experimentální: Část 1. fáze: Zjištění dávky Část I. fáze: Vyhledání dávky Pacienti budou léčeni v kohortách podle tradičního designu 3+3 s lomustinem v den 1 a L19TNF ve dnech 1, 3 a 5 a ve dnech 22, 24 a 26 42denního cyklu při různých úrovních dávek . RD bude potvrzen po tradičním provedení 3+3. Skupina 1: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohorta 2: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohorta 3: 13 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustinu Dávka 13 ug/kg L19TNF bude deklarována jako RD v případě, že žádný ze tří nebo ne více než jeden ze 6 pacientů neprodělal DLT. Toxicita limitující dávku bude hodnocena během eskalace dávky ode dne 1 do dne 42 po prvním podání lomustinu a studovaného léčiva (cyklus 1). V cyklu 1 nemohou být současně léčeni více než 2 pacienti.	Lék: L19TNF Skupina 1: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohorta 2: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohorta 3: 13 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustinu Ostatní jména: onfekafusp alfa Lék: Lomustin Skupina 1: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohorta 2: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohorta 3: 13 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustinu
Experimentální: Část fáze II: Hledání signálu 118 pacientů bude randomizováno v poměru 1:1 a léčeno buď lomustinem v den 1 a L19TNF ve dnech 1, 3 a 5 a ve dnech 22, 24 a 26 42denního cyklu v RD stanoveném v části fáze I studie nebo s lomustinem v den 1 42denního cyklu. Léčebné rameno 1: L19TNF plus Lomustin Léčebné rameno 2: Lomustin	Lék: L19TNF Skupina 1: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohorta 2: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohorta 3: 13 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustinu Ostatní jména: onfekafusp alfa Lék: Lomustin Skupina 1: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 lomustin Kohorta 2: 10 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustin Kohorta 3: 13 ug/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 lomustinu

Skupina účastníků / Arm

Intervence / Léčba

Experimentální: Část 1. fáze: Zjištění dávky

Část I. fáze:

Vyhledání dávky Pacienti budou léčeni v kohortách podle tradičního designu 3+3 s lomustinem v den 1 a L19TNF ve dnech 1, 3 a 5 a ve dnech 22, 24 a 26 42denního cyklu při různých úrovních dávek .

RD bude potvrzen po tradičním provedení 3+3.