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Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du L19TNF plus lomustine chez les patients atteints de glioblastome à la première progression (GLIOSTAR)

5 avril 2024 mis à jour par: Philogen S.p.A.

Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la protéine de fusion anticorps-cytokine humaine ciblant la tumeur L19TNF plus lomustine chez les patients atteints de glioblastome à la première progression

Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes et les plus agressives chez l'adulte. Le pronostic est mauvais malgré un traitement multimodal associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Par conséquent, de nouveaux traitements sont nécessaires de toute urgence.

Le L19TNF est une protéine de fusion entièrement humaine constituée de facteur de nécrose tumorale (TNF)-α fusionné à l'anticorps L19 au format scFv, spécifique à l'extra-domaine B de la fibronectine. Le TNF induit non seulement l'apoptose ou la nécrose de certaines cellules cibles, mais exerce également une inflammation et une immunité. Le L19TNF délivre sélectivement le TNF au site de la tumeur pour épargner aux tissus normaux une toxicité indésirable. Des expériences précliniques avec L19TNF ont démontré un retard de croissance tumorale dans divers modèles de tumeurs de souris, y compris des modèles de gliome.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Glioblastome

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

142

Phase

Phase 2
La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Nom: Marco Taras
E-mail: regulatory@philogen.com

Sauvegarde des contacts de l'étude

Nom: Teresa Hemmerle, PhD
Numéro de téléphone: +390577017816
E-mail: regulatory@philogen.com

Lieux d'étude

Allemagne
- - Bonn, Allemagne
    - Recrutement
    - University Hospital Bonn
    - Contact:
      
      Ulrich Herrlinger
  - Köln, Allemagne
    - Pas encore de recrutement
    - University Hospital Koln
    - Contact:
      
      Norbert Galldiks
  - München, Allemagne
    - Recrutement
    - Klinikum Rechts der Isar
    - Contact:
      
      Meike Mitsdörffer
  - Tübingen, Allemagne
    - Recrutement
    - Universitatsklinikum Tubingen
    - Contact:
      
      Ghazaleh Tabatabai
France
- - Bron, France
    - Pas encore de recrutement
    - Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
    - Contact:
      
      François Ducray
  - Paris, France
    - Pas encore de recrutement
    - Hopital Saint Louis
    - Contact:
      
      Stefania Cuzzubbo
  - Paris, France
    - Pas encore de recrutement
    - Sorbonne University, AP-HP, Paris brain institute
    - Contact:
      
      Ahmed Idbaih
Italie
- - Bologna, Italie
    - Recrutement
    - Azienda USL di Bologna IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna
    - Contact:
      
      Enrico Franceschi
  - Milano, Italie
    - Recrutement
    - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
    - Contact:
      
      Antonio Silvani
  - Padova, Italie
    - Recrutement
    - Istituto Oncologico Veneto IRCCS
    - Contact:
      
      Giuseppe Lombardi
  - Siena, Italie
    - Pas encore de recrutement
    - Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese Policlinico Le Scotte
    - Contact:
      
      Anna Maria Di Giacomo
  - Torino, Italie
    - Pas encore de recrutement
    - AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino
    - Contact:
      
      Alessia Pellerino
Suisse
- - Bern, Suisse
    - Recrutement
    - Inselspital Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Bern
    - Contact:
      
      Marc Wehrli
  - Lausanne, Suisse
    - Recrutement
    - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
    - Contact:
      
      Andreas Hottinger
  - Zürich, Suisse, CH-8091
    - Recrutement
    - Universitatspital Zurich - Klinik fur Neurologie & Hirntumorzentrum
    - Contact:
      
      Tobias Weiss, MD
      
      Numéro de téléphone: +41 44 255 11 11

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

Homme ou femme, âge ≥18.
Patients atteints de glioblastome histologiquement confirmé lors de la première récidive.
Statut de promoteur MGMT connu
Présence d'au moins une lésion de maladie mesurable par IRM d'au moins 10 mm de diamètre le plus long sur l'IRM de référence.
Score de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70%
Test négatif documenté pour le VIH-VHB-VHC. Pour la sérologie VHB, le dosage des Ac HBsAg et anti-HBcAg est nécessaire. Chez les patients dont la sérologie documente une exposition antérieure au VHB, un ADN-VHB sérique négatif est requis. Pour le VHC, un test d'ARN-VHC ou d'anticorps anti-VHC est requis. Les sujets avec un test positif pour les anticorps du VHC mais aucune détection d'ARN du VHC indiquant l'absence d'infection actuelle sont éligibles.
Patientes : les patientes doivent être documentées comme n'étant pas des femmes en âge de procréer (WOCBP)* ou doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant le début du traitement. De plus, le WOCBP doit accepter d'utiliser, du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude, des méthodes de contraception hautement efficaces, telles que définies par les « Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques » émises par le responsable des essais cliniques des agences de médecine. Groupe de facilitation (www.hma.eu/ctfg.html) et qui comprennent, par exemple, la contraception hormonale à base de progestérone seule ou combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) associée à l'inhibition de l'ovulation, les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération d'hormones intra-utérines, l'occlusion tubaire bilatérale ou le partenaire vasectomisé.
Patients masculins : les sujets masculins capables d'engendrer des enfants doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude (par ex. préservatif avec gel spermicide). Une contraception à double barrière est nécessaire.
Document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
- Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui ont eu leurs premières règles, qui ne sont pas ménopausées (12 mois sans règles sans cause médicale alternative) et qui ne sont pas stérilisées de façon permanente (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale).

Critère d'exclusion:

Traitement antérieur du glioblastome lors de la récidive, sauf chirurgie.
Résection chirurgicale ou biopsie du gliome dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
Incapacité à subir une IRM avec contraste.
Antécédents connus d'allergie au TNF ou à la lomustine, à tout excipient du médicament à l'étude ou à tout autre protéine/peptide/anticorps humain administré par voie intraveineuse.
Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 10^9/L ; plaquettes < 100 x 10^9/L ou hémoglobine (Hb) < 9,0 g/dl.
Fonction rénale chroniquement altérée comme indiqué par la clairance de la créatinine < 60 mL/min ou la créatinine sérique > 1,5 LSN.
Fonction hépatique inadéquate (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2,0 x LSN).
INR > 1,5 LSN.
Toute affection concomitante sévère rendant indésirable la participation du patient à l'étude ou pouvant remettre en cause le respect du protocole, de l'avis de l'investigateur.
Actif ou antécédent de maladie auto-immune pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant, selon le jugement de l'investigateur.
Antécédents au cours de la dernière année de maladie cérébrovasculaire et/ou de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine instable ou stable sévère.
Insuffisance cardiaque (> Grade II, critères de la New York Heart Association (NYHA)).
Arythmies cardiaques cliniquement significatives ou nécessitant une médication permanente.
FEVG
Hypertension non contrôlée.
Anévrisme artériel connu à haut risque de rupture.
Maladie vasculaire périphérique ischémique (grade IIb-IV selon la classification de Leriche-Fontaine).
Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idéation meurtrière (p. risque de se faire du mal ou de faire du mal à autrui), ou des patients présentant des troubles graves actifs de la personnalité.
Anxiété ≥ CTCAE Grade 3.
Rétinopathie diabétique sévère telle que la rétinopathie non proliférative sévère et la rétinopathie proliférative.
Traumatisme majeur, y compris une intervention chirurgicale majeure (telle qu'une chirurgie abdominale/cardiaque/thoracique) dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
Antécédents connus de tuberculose.
Grossesse ou allaitement.
Nécessité d'une administration chronique de corticostéroïdes à forte dose ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les sujets doivent avoir été soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante ≤ 4 mg par jour de dexaméthasone (ou équivalent) pendant 7 jours avant le début du traitement. L'utilisation limitée ou occasionnelle de corticoïdes pour traiter ou prévenir les effets indésirables aigus n'est pas considérée comme un critère d'exclusion.
Présence d'infections actives et non contrôlées ou d'autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, exposeraient le patient à un risque excessif ou interféreraient avec l'étude.
Malignités concomitantes à moins que le patient n'ait été sans maladie sans intervention pendant au moins 2 ans.
Facteurs de croissance ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
Nécessité d'un traitement concomitant avec des anticoagulants à des doses thérapeutiques.
Nécessité d'utiliser simultanément d'autres traitements anticancéreux ou agents autres que les médicaments à l'étude.
Toute vaccination vivante récente dans les 4 semaines précédant le traitement ou plan de recevoir la vaccination pendant l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: Randomisé
Modèle interventionnel: Affectation parallèle
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Nombre de bras

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras	Intervention / Traitement
Expérimental: Partie Phase 1 : Recherche de dose Partie Phase I : Les patients seront traités en cohortes selon une conception traditionnelle 3 + 3 avec de la lomustine au jour 1 et du L19TNF aux jours 1, 3 et 5, et aux jours 22, 24 et 26, d'un cycle de 42 jours à différents niveaux de dose . Le RD sera confirmé selon une conception traditionnelle 3+3. Cohorte 1 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 de lomustine Cohorte 2 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine Cohorte 3 : 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine La dose de 13 ug/kg de L19TNF sera déclarée RD dans le cas où aucun des trois ou pas plus d'un patient sur 6 n'a subi de DLT. La toxicité limitant la dose sera évaluée au cours de l'escalade de dose du jour 1 au jour 42 après la première administration de lomustine et du médicament à l'étude (cycle 1). Pas plus de 2 patients peuvent être traités simultanément au cours du cycle 1.	Médicament: L19TNF Cohorte 1 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 de lomustine Cohorte 2 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine Cohorte 3 : 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine Autres noms: onfekafusp alfa Médicament: Lomustine Cohorte 1 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 de lomustine Cohorte 2 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine Cohorte 3 : 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine
Expérimental: Partie Phase II : Recherche de signal 118 Les patients seront randomisés 1:1 et traités soit par la lomustine le jour 1 et le L19TNF les jours 1, 3 et 5, et les jours 22, 24 et 26 d'un cycle de 42 jours au RD établi dans la partie de phase I de l'étude ou avec la lomustine le jour 1 d'un cycle de 42 jours. Groupe de traitement 1 : L19TNF plus Lomustine Bras de traitement 2 : Lomustine	Médicament: L19TNF Cohorte 1 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 de lomustine Cohorte 2 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine Cohorte 3 : 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine Autres noms: onfekafusp alfa Médicament: Lomustine Cohorte 1 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 90 mg/m2 de lomustine Cohorte 2 : 10 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine Cohorte 3 : 13 µg/kg L19TNF i.v. plus 110 mg/m2 de lomustine

Groupe de participants / Bras

Intervention / Traitement

Expérimental: Partie Phase 1 : Recherche de dose

Partie Phase I :

Les patients seront traités en cohortes selon une conception traditionnelle 3 + 3 avec de la lomustine au jour 1 et du L19TNF aux jours 1, 3 et 5, et aux jours 22, 24 et 26, d'un cycle de 42 jours à différents niveaux de dose .

Le RD sera confirmé selon une conception traditionnelle 3+3.