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一项评估 L19TNF 加洛莫司汀治疗首次进展的胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性的研究 (GLIOSTAR)

2024年4月5日更新者：Philogen S.p.A.

一项评估肿瘤靶向人抗体-细胞因子融合蛋白 L19TNF 加洛莫司汀治疗首次进展的胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性的研究

胶质母细胞瘤是成人中最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。尽管采用手术、放疗和化疗等多模式治疗，但预后仍很差。因此，迫切需要新的治疗方法。

L19TNF 是一种全人融合蛋白，由人肿瘤坏死因子 (TNF)-α 以 scFv 形式融合到 L19 抗体，对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性。 TNF不仅能诱导某些靶细胞凋亡或坏死，还能发挥炎症和免疫作用。 L19TNF 选择性地将 TNF 递送至肿瘤部位，以使正常组织免受不良毒性。 L19TNF 的临床前实验已经证明在各种小鼠肿瘤模型（包括神经胶质瘤模型）中肿瘤生长迟缓。

研究概览

地位

招聘中

条件

胶质母细胞瘤

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (估计的)

142

阶段

阶段2
阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

姓名：Marco Taras
邮箱：regulatory@philogen.com

研究联系人备份

姓名：Teresa Hemmerle, PhD
电话号码：+390577017816
邮箱：regulatory@philogen.com

学习地点

德国
- - Bonn、德国
    - 招聘中
    - University Hospital Bonn
    - 接触：
      
      Ulrich Herrlinger
  - Köln、德国
    - 尚未招聘
    - University Hospital Köln
    - 接触：
      
      Norbert Galldiks
  - München、德国
    - 招聘中
    - Klinikum rechts der Isar
    - 接触：
      
      Meike Mitsdörffer
  - Tübingen、德国
    - 招聘中
    - Universitätsklinikum Tübingen
    - 接触：
      
      Ghazaleh Tabatabai
意大利
- - Bologna、意大利
    - 招聘中
    - Azienda USL di Bologna IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna
    - 接触：
      
      Enrico Franceschi
  - Milano、意大利
    - 招聘中
    - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
    - 接触：
      
      Antonio Silvani
  - Padova、意大利
    - 招聘中
    - Istituto Oncologico Veneto IRCCS
    - 接触：
      
      Giuseppe Lombardi
  - Siena、意大利
    - 尚未招聘
    - Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese Policlinico Le Scotte
    - 接触：
      
      Anna Maria Di Giacomo
  - Torino、意大利
    - 尚未招聘
    - AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
    - 接触：
      
      Alessia Pellerino
法国
- - Bron、法国
    - 尚未招聘
    - Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer
    - 接触：
      
      François Ducray
  - Paris、法国
    - 尚未招聘
    - Hopital Saint Louis
    - 接触：
      
      Stefania Cuzzubbo
  - Paris、法国
    - 尚未招聘
    - Sorbonne University, AP-HP, Paris brain institute
    - 接触：
      
      Ahmed Idbaih
瑞士
- - Bern、瑞士
    - 招聘中
    - Inselspital Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Bern
    - 接触：
      
      Marc Wehrli
  - Lausanne、瑞士
    - 招聘中
    - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
    - 接触：
      
      Andreas Hottinger
  - Zürich、瑞士、CH-8091
    - 招聘中
    - Universitatspital Zurich - Klinik fur Neurologie & Hirntumorzentrum
    - 接触：
      
      Tobias Weiss, MD
      
      电话号码：+41 44 255 11 11

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

男女不限，年龄≥18岁。
首次复发时经组织学证实为胶质母细胞瘤的患者。
MGMT 启动子状态已知
在基线 MRI 上存在至少一个最长直径为 10 毫米的 MRI 可测量疾病病变。
Karnofsky 绩效分数 (KPS) ≥ 70%
记录在案的 HIV-HBV-HCV 阴性检测。对于 HBV 血清学，需要测定 HBsAg 和抗 HBcAg 抗体。对于血清学证明既往接触过 HBV 的患者，需要血清 HBV-DNA 阴性。对于HCV，需要进行HCV-RNA或HCV抗体检测。 HCV 抗体检测呈阳性但未检测到表明当前未感染的 HCV-RNA 的受试者符合条件。
女性患者：女性患者必须被证明不是有生育潜力的女性 (WOCBP)*，或者必须在开始治疗后 14 天内进行阴性妊娠试验。此外，WOCBP 必须同意从筛选到最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用高效避孕方法，如医学机构临床试验负责人发布的“临床试验中避孕和妊娠试验建议”所定义促进小组 (www.hma.eu/ctfg.html) 其中包括，例如，与抑制排卵、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞或输精管切除术相关的仅孕激素或联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药。
男性患者：能够生育孩子的男性受试者必须同意在整个研究过程中使用两种可接受的避孕方法（例如带杀精凝胶的避孕套）。需要双重屏障避孕。
亲自签署并注明日期的知情同意书，表明受试者已被告知研究的所有相关方面。
愿意并有能力遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
- 有生育能力的女性被定义为经历过月经初潮、未绝经（12 个月无其他医学原因没有月经）且未永久绝育（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）的女性。

排除标准：

胶质母细胞瘤复发时的既往治疗，手术除外。
研究治疗开始后 4 周内进行过神经胶质瘤手术切除或活检。
无法进行对比增强 MRI。
已知对 TNF 或洛莫司汀、研究药物中的任何赋形剂或任何其他静脉内给药的人类蛋白质/肽/抗体过敏的历史。
中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5 x 10^9/L；血小板 < 100 x 10^9/L 或血红蛋白 (Hb) < 9.0 g/dl。
肌酐清除率 < 60 mL/min 或血清肌酐 > 1.5 ULN 表明慢性肾功能受损。
肝功能不足（ALT、AST、ALP ≥ 2.5 x ULN 或总胆红素 ≥ 2.0 x ULN）。
INR > 1.5 正常值上限。
根据研究者的意见，任何使患者不希望参加研究或可能危及对方案的依从性的严重伴随病症。
根据研究者的判断，在接受免疫刺激剂时可能恶化的自身免疫性疾病的活动或病史。
过去一年内有脑血管疾病和/或急性或亚急性冠脉综合征病史，包括心肌梗塞、不稳定型或严重稳定型心绞痛。
心功能不全（> II 级，纽约心脏协会 (NYHA) 标准）。
有临床意义的心律失常或需要永久药物治疗。
左心室射血分数
不受控制的高血压。
已知动脉瘤破裂风险高。
缺血性外周血管疾病（根据 Leriche-Fontaine 分类，IIb-IV 级）。
有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念的历史（例如伤害自己或他人的风险）或患有严重人格障碍的患者。
焦虑 ≥ CTCAE 3 级。
严重的糖尿病视网膜病变，例如严重的非增殖性视网膜病变和增殖性视网膜病变。
研究治疗药物给药后 4 周内的重大创伤，包括重大手术（如腹部/心脏/胸部手术）。
已知结核病史。
怀孕或哺乳。
需要长期服用高剂量皮质类固醇或其他免疫抑制药物。受试者必须在开始治疗前 7 天停用皮质类固醇，或者每天服用稳定剂量或递减剂量≤ 4 mg 地塞米松（或等效药物） 7 天。有限或偶尔使用皮质类固醇治疗或预防急性不良反应不被视为排除标准。
存在活动性和不受控制的感染或其他严重并发疾病，根据研究者的意见，这会使患者处于不适当的风险或干扰研究。
并发恶性肿瘤，除非患者在没有干预的情况下至少 2 年没有疾病。
研究治疗药物给药前 7 天内使用过生长因子或免疫调节剂。
严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
需要在治疗剂量下同时使用抗凝血剂进行治疗。
要求同时使用研究药物以外的其他抗癌治疗或药物。
治疗前 4 周内任何最近的活疫苗接种或计划在研究期间接受疫苗接种。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：随机化
介入模型：并行分配
屏蔽：无（打开标签）

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：第 1 阶段部分：剂量发现第一阶段部分：患者将根据传统的 3+3 设计分组接受治疗，第 1 天使用洛莫司汀，第 1、3 和 5 天以及第 22、24 和 26 天使用不同剂量水平的 42 天周期的 L19TNF . RD将按照传统的3+3设计进行确认。队列 1：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 90 mg/m2 洛莫司汀队列 2：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀队列 3：13 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀如果 6 名患者中没有 3 名或不超过 1 名患者经历 DLT，则 13 ug/kg L19TNF 的剂量将被宣布为 RD。在首次给予洛莫司汀和研究药物（第 1 周期）后，从第 1 天到第 42 天的剂量递增期间将评估剂量限制性毒性。在第 1 周期中同时治疗不超过 2 名患者。	药品：L19肿瘤坏死因子队列 1：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 90 mg/m2 洛莫司汀队列 2：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀队列 3：13 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀其他名称： onfekafusp alfa 药品：洛莫司汀队列 1：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 90 mg/m2 洛莫司汀队列 2：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀队列 3：13 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀
实验性的：第二阶段：信号搜索 118 名患者将按照 1:1 的比例随机分配，并在第 1 天接受洛莫司汀治疗，在第 1、3 和 5 天以及第 22、24 和 26 天接受 I 期部分建立的 42 天周期的 L19TNF 治疗研究或在 42 天周期的第 1 天使用洛莫司汀。治疗组 1：L19TNF 加洛莫司汀治疗组 2：洛莫司汀	药品：L19肿瘤坏死因子队列 1：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 90 mg/m2 洛莫司汀队列 2：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀队列 3：13 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀其他名称： onfekafusp alfa 药品：洛莫司汀队列 1：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 90 mg/m2 洛莫司汀队列 2：10 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀队列 3：13 µg /kg L19TNF i.v. 加上 110 mg/m2 洛莫司汀

参与者组/臂

干预/治疗

实验性的：第 1 阶段部分：剂量发现

第一阶段部分：

患者将根据传统的 3+3 设计分组接受治疗，第 1 天使用洛莫司汀，第 1、3 和 5 天以及第 22、24 和 26 天使用不同剂量水平的 42 天周期的 L19TNF .

RD将按照传统的3+3设计进行确认。