Binimetinib och Imatinib för inoperabelt steg III-IV KIT-mutant melanom

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Har histologiskt eller cytologiskt bekräftat melanom
• Har icke-opererbart melanom i steg III eller stadium IV, enligt American Joint Committee on Cancer 8:e upplagans riktlinjer, inte mottaglig för lokal terapi
• Har mätbar sjukdom enligt kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer version 1.1 (RECIST v1.1) kriterier
• Har dokumentation av KIT-mutant melanom av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierad testplattform
• Deltagarna har utvecklats på tidigare standardbehandling, eller skulle inte vara berättigade till eller oförmögna att tolerera standardbehandling, enligt den behandlande utredaren

• För deltagare som har fått tidigare ICI är följande tillåtet:

  • Tidigare adjuvans eller neoadjuvant ICI, om den sista dosen administreras minst 4 veckor före studiestart
  • Tidigare ICI för behandling av icke-opererbar/metastaserande sjukdom, om den sista dosen administreras minst 4 veckor före studieläkemedlets start
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mikroliter (mcL)
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser, såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin är inom normala gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serum glutaminsyra oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) =< 3 x institutionell övre normalgräns
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT)) =< 3 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 x inom institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade individer på effektiv antiretroviral terapi, med odetekterbar virusmängd inom 3 månader från studieläkemedlets start, är berättigade till denna prövning
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Individer med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För individer med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Individer med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar behandling av centrala nervsystemet (CNS) inte krävs före studiestart
• Individer med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning

• Imatinib och/eller binimetinib kan ha teratogena effekter. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på:

  • Använd mycket effektiv preventivmedel för att undvika graviditet från screening till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel;
  • Avstå från att donera ägg under studien under 30 dagar efter avslutad systemisk exponering för studieläkemedel;
  • Informera omedelbart sin behandlande läkare om hon skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie

• Sexuellt aktiva män som är inskrivna i detta protokoll måste godkänna:

  • Använd kondom under hela studiedeltagandet och upp till 90 dagar efter avslutad systemisk exponering för studieläkemedel;
  • Avstå från att donera spermier under studien under 90 dagar efter slutet av systemisk exponering för studieläkemedel;
  • Om den manliga deltagaren har en partner som är en WOCBP, bör den partnern också använda högeffektiva preventivmedel under studiens varaktighet och upp till 90 dagar efter slutet av den manliga deltagarens systemiska exponering för studieläkemedlet
  • Informera omedelbart sin behandlande läkare om hans partner skulle bli gravid medan han deltar i denna studie

Mycket effektiva (d.v.s. misslyckandefrekvens <1 % per år när de används konsekvent och korrekt) preventivmetoder inkluderar:

• Fullständig avhållsamhet från heterosexuellt samlag
• Kombinerad (östrogen och progesteron) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonellt preventivmedel som endast innehåller progesteron i samband med hämning av ägglossning (oralt, injicerbart, implanterbart)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Bilateral tubal ocklusion

• Vasektomerad manlig partner (förutsatt att den vasektomerade mannen har fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång och att mannen är en kvinnlig deltagares enda sexuella partner)

  • Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det
  • Deltagaren anses av utredaren ha initiativ och medel för att följa schemalagda besök, behandlingsplan och studieprocedurer

Exklusions kriterier:

• Har fått systemiska anti-cancerterapier inom 3 veckor efter studieläkemedlets start, strålning inom 2 veckor, antikroppsbehandling inom 4 veckor
• Har inte återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi till =< grad 1 eller baseline. Obs: Stabila kroniska tillstånd (grad =< 2) som inte förväntas försvinna (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidigare behandlingsrelaterade endokrinopatier) är undantag och kan inträda
• Får för närvarande andra prövningsmedel eller har fått ett prövningsmedel inom 14 dagar eller inom 5 halveringstider från prövningsmedlet (beroende på vilket som är kortast), innan studieläkemedlet påbörjas
• Oförmåga att svälja och behålla studieläkemedel
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedel (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerad kräkning eller diarré, malabsorptionssyndrom, fullständig tunntarmsresektion) eller nyligen (=< 3 månader) historia av en partiell eller fullständig historia tarmobstruktion eller andra tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av orala läkemedel
• Överkänslighet mot binimetinib eller något av dess hjälpämnen
• Överkänslighet mot imatinib eller något av dess hjälpämnen
• Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med förhöjt kreatininkinas (CK) (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet av hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, koronar angioplastik av stent) < 6 månader före screening;
  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2);
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO);
  • Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande systoliskt blodtryck >= 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >= 100 mmHg trots aktuell behandling;
  • Historik med förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi);
  • Tredubblat medelbaslinjekorrigerat QT (QTc)-intervall >= 480 msek
• Användning av ett förbjudet läkemedel (inklusive växtbaserade läkemedel, kosttillskott eller livsmedel) som inte säkert kan avbrytas innan studiebehandlingen påbörjas
• Patienter på warfarin som inte säkert kan övergå till ett alternativt systemiskt antikoagulantia
• Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser =< 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (dvs. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli. Obs: Patienter med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor innan studieläkemedelsstart. Obs: Patienter med tromboemboliska händelser relaterade till kvarnande katetrar eller andra procedurer kan inskrivas
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom binimetinib och imatinib är småmolekylära hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med binimetinib och/eller imatinib, bör amning avbrytas innan studieläkemedlet påbörjas
• Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att patienten olämplig kandidat för studien